第四章  腎病綜合征
　　腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①尿蛋白大于3.5g/d；②血漿白蛋白低于30g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項(xiàng)為診斷所必需。
　　【病因】
　　NS可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類，可由多種不同病理類型的腎小球病所引起（表5-4-1）。
　　【病理生理】
　　（一）大量蛋白尿
　　在正常生理情況下，腎小球?yàn)V過(guò)膜具有分子屏障及電荷屏障作用，當(dāng)這些屏障作用受損時(shí)，致使原尿中蛋白含量增多，當(dāng)其增多明顯超過(guò)近曲小管回吸收量時(shí)，形成大量蛋白尿。在此基礎(chǔ)上，凡增加腎小球內(nèi)壓力及導(dǎo)致高灌注、高濾過(guò)的因素（如高血壓、高蛋白飲食或大量輸注血漿蛋白）均可加重尿蛋白的排出。
　　（二）血漿蛋白變化
　　NS時(shí)大量白蛋白從尿中丟失，促進(jìn)白蛋白肝臟代償性合成增加，同時(shí)由于近端腎小管攝取濾過(guò)蛋白增多，也使腎小管分解蛋白增加。當(dāng)肝臟白蛋白合成增加不足以克服丟失和分解時(shí)，則出現(xiàn)低白蛋白血癥。此外，NS患者因胃腸道黏膜水腫導(dǎo)致飲食減退、蛋白質(zhì)攝入不足、吸收不良或丟失，也是加重低白蛋白血癥的原因。
　　除外血漿白蛋白減少外，血漿的某些免疫球蛋白（如IgG）和補(bǔ)體成分、抗凝及纖溶因子、金屬結(jié)合蛋白及內(nèi)分泌素結(jié)合蛋白也可減少，尤其是腎小球病理?yè)p傷嚴(yán)重，大量蛋白尿，和非選擇性蛋白尿時(shí)更為顯著。患者易產(chǎn)生感染、高凝、微量元素缺乏、內(nèi)分泌紊亂和免疫功能低下等并發(fā)癥。
　　（三）水腫
　　腎病性水腫發(fā)生機(jī)制詳見(jiàn)本篇第二章。NS時(shí)低白蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降，使水分從血管腔內(nèi)進(jìn)人組織間隙，是造成NS水腫的基本原因。近年的研究表明，約50％患者血容量正常或增加，血漿腎素水平正常或下降，提示某些原發(fā)于腎內(nèi)鈉、水潴留因素在NS水腫發(fā)生機(jī)制中起一定作用。
　　（四）高脂血癥
　　高膽固醇和（或）高甘油三酯血癥、血清中LDL、VLDL和脂蛋白（a）[1ipoprotein（a），Lp（a）]濃度增加，常與低蛋白血癥并存。其發(fā)生機(jī)制與肝臟合成脂蛋白增加和脂蛋白分解減弱相關(guān)，目前認(rèn)為后者可能是高脂血癥更為重要的原因。
　　【原發(fā)性NS的病理類型及其臨床特征】
　　引起原發(fā)性NS的腎小球病主要病理類型有微小病變型腎病、系膜增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性。腎小球腎炎、膜性腎病及局灶性節(jié)段性腎小球硬化。它們的病理及臨床特征如下：
　　（一）微小病變型腎病
　　光鏡下腎小球基本正常，近曲小管上皮細(xì)胞可見(jiàn)脂肪變性。免疫病理檢查陰性。特征性改變和本病的主要診斷依據(jù)為電鏡下有廣泛的腎小球臟層上皮細(xì)胞足突消失（effacement）（圖5-4-1）。
　　微小病變型腎病約占兒童原發(fā)性NS的80％～90％，成人原發(fā)性。NS約10％～20％。本病男性多于女性，兒童高發(fā)，成人發(fā)病率降低，但60歲后發(fā)病率又呈現(xiàn)一小高峰。典型的臨床表現(xiàn)為。NS，僅15％左右患者伴有鏡下血尿，一般無(wú)持續(xù)性高血壓及腎功能減退。可因嚴(yán)重鈉水潴留導(dǎo)致一過(guò)性高血壓和腎功能損害。
　　本病約30％～40％病例可能在發(fā)病后數(shù)月內(nèi)自發(fā)緩解。90％病例對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，治療后兩周左右開(kāi)始利尿，尿蛋白可在數(shù)周內(nèi)迅速減少至陰性，血漿白蛋白逐漸恢復(fù)正常水平，最終可達(dá)臨床完全緩解。但本病復(fù)發(fā)率高達(dá)60％，若反復(fù)發(fā)作或長(zhǎng)期大量蛋白尿未得到控制，本病可能轉(zhuǎn)變?yōu)橄的ぴ錾�性腎小球腎炎，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚怨?jié)段性腎小球硬化。一般認(rèn)為，成人的治療緩解率和緩解后復(fù)發(fā)率均較兒童低。
　　（二）系膜增生性腎小球腎炎
　　光鏡下可見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫增生，依其增生程度可分為輕、中、重度。免疫病理檢查可將本組疾病分為IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎。前者以IgA．沉積為主，后者以IgG或IgM沉積為主，均常伴有C3于腎小球系膜區(qū)、或系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁呈顆粒狀沉積。電鏡下在系膜區(qū)可見(jiàn)到電子致密物（圖5-4-2）。
　　本組疾病在我國(guó)的發(fā)病率很高，在原發(fā)性NS中約占30％，顯著高于西方國(guó)家。本病男性多于女性，好發(fā)于青少年。約50％患者有前驅(qū)感染，可于上呼吸道感染后急性起病，甚至表現(xiàn)為急性腎炎綜合征。部分患者為隱匿起病。本組疾病中，非IgA系膜增生性腎小球腎炎者約50％患者表現(xiàn)為NS，約70％患者伴有血尿；而IgA腎病者幾乎均有血尿，約15％出現(xiàn)NS。隨腎臟病變程度由輕至重，腎功能不全及高血壓的發(fā)生率逐漸增加。
　　本組疾病呈NS者，對(duì)糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物的治療反應(yīng)與其病理改變輕重相關(guān)，輕者療效好，重者療效差。
　　（三）系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎
　　光鏡下較常見(jiàn)的病理改變?yōu)橄的ぜ?xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫重度增生，可插入到腎小球基底膜（GBM）和內(nèi)皮細(xì)胞之間，使毛細(xì)血管袢呈"雙軌征"。免疫病理檢查常見(jiàn)IgG和C3呈顆粒狀系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁沉積。電鏡下系膜區(qū)和內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物沉積（圖5-4-3）。
　　該病理類型約占我國(guó)原發(fā)性NS的10％～20％。本病男性多于女性，好發(fā)于青壯年。約1/4～1/3患者常在上呼吸道感染后，表現(xiàn)為急性腎炎綜合征；約50％～60％患者表現(xiàn)為。NS，幾乎所有患者均伴有血尿，其中少數(shù)為發(fā)作性肉眼血尿；其余少數(shù)患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀性血尿和蛋白尿。腎功能損害、高血壓及貧血出現(xiàn)早，病情多持續(xù)進(jìn)展。50％～70％病例的血清C3持續(xù)降低，對(duì)提示本病有重要意義。
　　本病所致NS治療困難，糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物治療可能僅對(duì)部分兒童病例有效，成人療效差。病變進(jìn)展較快，發(fā)病10年后約有50％的病例將進(jìn)展至慢性腎衰竭。
　　（四）膜性腎病
　　光鏡下可見(jiàn)腎小球彌漫性病變，早期僅于腎小球基底膜上皮側(cè)見(jiàn)多數(shù)排列整齊的嗜復(fù)紅小顆粒（Masson染色）；進(jìn)而有釘突形成（嗜銀染色），基底膜逐漸增厚。免疫病理顯示IgG和C3呈細(xì)顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積。電鏡下早期可見(jiàn)GBM上皮側(cè)有排列整齊的電子致密物，常伴有廣泛足突融合（圖5-4-4）。
　　本病男性多于女性，好發(fā)于中老年。通常起病隱匿，約80％表現(xiàn)為NS，約30％可伴有鏡下血尿，一般無(wú)肉眼血尿。常在發(fā)病5～10年后逐漸出現(xiàn)腎功能損害。本病極易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥，腎靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)40％～50％。
　　膜性腎病約占我國(guó)原發(fā)性NS的20％。約有20％～35％患者的臨床表現(xiàn)可自發(fā)緩解。約60％～70％的早期膜性腎病患者（尚未出現(xiàn)釘突）經(jīng)糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物治療后可達(dá)臨床緩解。但隨疾病逐漸進(jìn)展，病理變化加重，治療療效則較差。本病變多呈緩慢進(jìn)展，我國(guó)、日本和我國(guó)香港特區(qū)的研究顯示，10年腎臟存活率為80％～90％，明顯較西方國(guó)家預(yù)后好。
　　（五）局灶性節(jié)段性腎小球硬化
　　光鏡下可見(jiàn)病變呈局灶、節(jié)段分布，表現(xiàn)為受累節(jié)段的硬化（系膜基質(zhì)增多、毛細(xì)血管閉塞、球囊粘連等），相應(yīng)的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。免疫病理檢查顯示IgM和C3在腎小球受累節(jié)段呈團(tuán)塊狀沉積。電鏡下可見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合、足突與GBM分離及裸露的GBM節(jié)段。
　　根據(jù)硬化部位及細(xì)胞增殖的特點(diǎn)，F(xiàn)SGS可分為以下五種亞型：①經(jīng)典型：硬化部位主要位于血管極周圍的毛細(xì)血管袢；②塌陷型：外周毛細(xì)血管袢皺縮、塌陷，呈節(jié)段或球性分布，顯著的足細(xì)胞增生肥大和空泡變性；③頂端型：硬化部位主要位于尿極；④細(xì)胞型：局灶性系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生同時(shí)可有足細(xì)胞增生、肥大和空泡變性；⑤非特殊型：無(wú)法歸屬上述亞型，硬化可發(fā)生于任何部位，常有系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生。其中非特殊型最為常見(jiàn)，約占半數(shù)以上。
　　該病理類型約占我國(guó)原發(fā)性NS的5％～10％。本病好發(fā)于青少年男性，多為隱匿起病，部分病例可由微小病變型腎病轉(zhuǎn)變而來(lái)。大量蛋白尿及NS為其主要臨床特點(diǎn)（發(fā)生率可達(dá)50％～75％），約3/4患者伴有血尿，部分可見(jiàn)肉眼血尿。本病確診時(shí)患者約半數(shù)有高血壓和約30％有腎功能減退。
　　多數(shù)頂端型FSGS糖皮質(zhì)激素治療有效，預(yù)后良好。塌陷型治療反應(yīng)差，進(jìn)展快，多于兩年內(nèi)進(jìn)入終末期腎衰。其余各型的預(yù)后介于兩者之間。過(guò)去認(rèn)為FSGS對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果很差，近年的研究表明50％患者治療有效，只是起效較慢，平均緩解期為4個(gè)月。NS能否緩解與預(yù)后密切相關(guān)，緩解者預(yù)后好，不緩解者6～10年超過(guò)半數(shù)患者進(jìn)入終末期腎衰。
　　【并發(fā)癥】
　　（一）感染
　　與蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能紊亂及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。常見(jiàn)感染部位順序?yàn)楹粑�道、泌尿道、皮膚。感染是NS的常見(jiàn)并發(fā)癥，由于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其感染的臨床征象常不明顯，盡管目前已有多種抗生素可供選擇，但若治療不及時(shí)或不徹底，感染仍是導(dǎo)致NS復(fù)發(fā)和療效不佳的主要原因之一，甚至造成死亡，應(yīng)予以高度重視。
　　（二）血栓、栓塞并發(fā)癥
　　由于血液濃縮（有效血容量減少）及高脂血癥造成血液黏稠度增加。此外，因某些蛋白質(zhì)從尿中丟失，及肝代償性合成蛋白增加，引起機(jī)體凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡；加之NS時(shí)血小板功能亢進(jìn)、應(yīng)用利尿劑和糖皮質(zhì)激素等均進(jìn)一步加重高凝狀態(tài)。因此，NS容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，其中以腎靜脈血栓最為常見(jiàn)（發(fā)生率約10％～50％，其中3/4病例因慢性形成，臨床并無(wú)癥狀）；此外，肺血管血栓、栓塞，下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管血栓和腦血管血栓也不少見(jiàn)。血栓、栓塞并發(fā)癥是直接影響NS治療效果和預(yù)后的重要原因。
　　（三）急性腎衰竭
　　NS患者可因有效血容量不足而致腎血流量下降，誘發(fā)腎前性氮質(zhì)血癥。經(jīng)擴(kuò)容、利尿后可得到恢復(fù)。少數(shù)病例可出現(xiàn)急性腎衰竭，尤以微小病變型腎病者居多，發(fā)生多無(wú)明顯誘因，表現(xiàn)為少尿甚或無(wú)尿，擴(kuò)容利尿無(wú)效。腎活檢病理檢查顯示。腎小球病變輕微，腎間質(zhì)彌漫重度水腫，腎小管可為正常、或部分細(xì)胞變性、壞死，腎小管腔內(nèi)有大量蛋白管型。該急性。腎衰竭的機(jī)制不明，推測(cè)與腎間質(zhì)高度水腫壓迫腎小管和大量管型堵塞腎小管有關(guān)，即上述變化形成腎小管腔內(nèi)高壓，引起腎小球?yàn)V過(guò)率驟然減少，又可誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞損傷、壞死，從而導(dǎo)致急性腎衰竭。
　　（四）蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂
　　長(zhǎng)期低蛋白血癥可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、小兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；免疫球蛋白減少造成機(jī)體免疫力低下、易致感染；金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素（鐵、銅、鋅等）缺乏；內(nèi)分泌素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂（如低R綜合征等）；藥物結(jié)合蛋白減少可能影響某些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速），影響藥物療效。高脂血癥增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，還將增加心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并可促進(jìn)腎小球硬化和腎小管一間質(zhì)病變的發(fā)生，促進(jìn)腎臟病變的慢性進(jìn)展。