第十一章  慢性腎衰竭
　　【定義、病因和發病機制】
　　（一）慢性腎臟病和慢性腎衰竭定義和分期
　　各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損傷病史＞3個月），包括GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因的GFR下降（GFR＜60ml/min）超過3個月，稱為慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）。而廣義的慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）則是指慢性腎臟病引起的腎小球濾過率（GFR）下降及與此相關的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，簡稱慢性腎衰。
　　根據1992年黃山會議座談會紀要，慢性腎衰竭可分為以下四個階段：①腎功能代償期；②腎功能失代償期；③腎功能衰竭期（尿毒癥前期）；④尿毒癥期（表5-11-1）。
　　晚近美國腎臟病基金會K/DOQI專家組對慢性腎臟病（CKD）的分期方法提出了新的建議（表5-11-2）。該分期方法將GFR正常（≥90ml/min）的腎病視為1期CKD，其目的是為了加強對早期CKD的認知和CRF的早期防治；同時將終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的診斷放寬到GFR＜15ml/min，對晚期CRF的及時診治有所幫助。顯然，CKD和CRF的含義上有相當大的重疊，前者范圍更廣，而后者則主要代表CKD患者中的GFR下降的那一部分群體。
　　應當指出，單純腎小球濾過率輕度下降（GFR60～89ml/min）而無腎損害其他表現者，不能認為有明確CKD存在；只有當GFR＜60ml/min時，才可按3期CKD對待。此外，在DKD5期患者中，當GFR為6～10ml/min并有明顯尿毒癥時，需進行透析治療（糖尿病腎病透析治療可適當提前）。
　　（二）慢性腎臟病與慢性腎衰的患病率與病因
　　慢性腎臟病的防治已經成為世界各國所面臨的重要公共衛生問題之一。據有關發達國家統計，近30余年來慢性腎病的患病率有上升趨勢。據有關統計，美國成人（總數約2億）慢性腎臟病的患病率已高達10.9％，慢性腎衰的患病率為7.6％。據我國部分報告，慢性腎臟病的患病率約為8％～10％，其確切患病率尚待進一步調查。近20年來慢性腎衰在人類主要死亡原因中占第五位至第九位，是人類生存的重要威脅之一。
　　慢性腎衰的病因主要有糖尿病腎病、高血壓。腎小動脈硬化、原發性與繼發性腎小球腎炎、腎小管間質病變（慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、梗阻性腎病、藥物性腎病等）、腎血管病變、遺傳性腎病（如多囊腎、遺傳性腎炎）等。在發達國家，糖尿病腎病、高血壓腎小動脈硬化已成為慢性腎衰的主要病因；包括中國在內的發展中國家，這兩種疾病在CRF各種病因中仍位居原發性腎小球腎炎之后，但近年也有明顯增高趨勢。雙側腎動脈狹窄或閉塞所引起的"缺血性腎病"（ischemic nephropathy），在老年CRF的病因中占有一定地位。
　　（三）慢性腎衰進展的危險因素
　　從總體上講，CRF病情進展有時緩慢而平穩（漸進性），也有時短期內急劇加重（進行性）；病程進展既有"不可逆"的一面，也有"可逆"（主要在早中期）的一面。因此，臨床治療中（尤其是早中期階段）應抓住機會積極控制危險因素，爭取病情好轉。
　　1．慢性腎衰漸進性發展的危險因素  CRF病程漸進性發展的危險因素，包括高血糖控制不滿意、高血壓、蛋白尿（包括微量白蛋白尿）、低蛋白血癥、吸煙等。此外，少量研究提示，貧血、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、營養不良、老年、尿毒癥毒素（如甲基胍、甲狀旁腺激素、酚類）蓄積等，也可能在CRF的病程進展中起一定作用，有待于進一步研究。
　　2．慢性腎衰急性加重的危險因素  在CRF病程的某一階段，腎功能可能出現急性加重，有時可進展至終末期，甚至威脅患者生命。急性惡化的危險因素主要有：①累及腎臟的疾病（如原發性腎小球腎炎、高血壓病、糖尿病、缺血性腎病等）復發或加重；②血容量不足（低血壓、脫水、大出血或休克等）；③腎臟局部血供急劇減少（如腎動脈狹窄患者應用ACEI、ARB等藥物）；④嚴重高血壓未能控制；⑤腎毒性藥物；⑥泌尿道梗阻；⑦嚴重感染；⑧其他：高鈣血癥、嚴重肝功不全等。在上述因素中，因血容量不足或腎臟局部血供急劇減少致殘余腎單位低灌注、低濾過狀態，是導致腎功能急劇惡化的主要原因之一。對CRF病程中出現的腎功能急劇惡化，如處理及時、得當，可能使病情有一定程度的逆轉；但如診治延誤，或這種急劇惡化極為嚴重，則病情的加重也可能呈不可逆性發展。
　　（四）慢性腎衰的發病機制
　　1．慢性腎衰進展的發生機制  關于CRF進展機制的研究，學者們陸續提出了一些學說，近年來關于某些細胞因子和生長因子在CRF進展中的作用，也有新的認識。
　　（1）腎單位高濾過：有關研究認為，CRF時殘余腎單位腎小球出現高灌注和高濾過狀態是導致腎小球硬化和殘余腎單位進一步喪失的重要原因之一。由于高濾過的存在，可促進系膜細胞增殖和基質增加，導致微動脈瘤的形成、內皮細胞損傷和血小板集聚增強、炎性細胞浸潤、系膜細胞凋亡等，因而腎小球硬化不斷發展。
　　（2）腎單位高代謝：CRF時殘余腎單位腎小管高代謝狀況，是。腎小管萎縮、間質纖維化和腎單位進行性損害的重要原因之一。高代謝所致腎小管氧消耗增加和氧自由基增多，小管內液Fe2+的生成和代謝性酸中毒所引起補體旁路途徑激活和膜攻擊復合物（C5b-9）的形成，均可造成腎小管-間質損傷。
　　（3）腎組織上皮細胞表型轉化的作用：近年研究表明，在某些生長因子（如TGFβ）或炎癥因子的誘導下，腎小管上皮細胞、腎小球上皮細胞（如包曼囊上皮細胞或足突細胞）、腎間質成纖細胞均可轉變為肌成纖維細胞（myofibroblast，MyoF），在腎間質纖維化、局灶節段性或球性腎小球硬化過程中起重要作用。
　　（4）某些細胞因子-生長因子的作用：近年研究表明，CRF、動物腎組織內某些生長因子（如TGFβ、白細胞介素-1、單個核細胞趨化蛋白-1、血管緊張素Ⅱ、內皮素-1等），均參與腎小球和小管間質的損傷過程，并在促進細胞外基質增多中起重要作用。例如，CRF動物腎組織內血管緊張素Ⅱ顯著增多，不僅在增高腎小球內壓力、導致高濾過的過程中起著重要作用，而且可促進腎小球系膜、腎間質的細胞外基質（ECM）增多。某些降解細胞外基質的蛋白酶如基質金屬蛋白酶（MMP）表達的下調，金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）、纖溶酶原激活抑制物（PAI-I）等表達上調，在腎小球硬化和腎間質纖維化過程中也有其重要作用。
　　（5）其他：有少量研究發現，在多種慢性腎病動物模型中，均發現腎臟固有細胞凋亡增多與腎小球硬化、小管萎縮、間質纖維化有密切關系，提示細胞凋亡可能在CRF進展中起某種作用。此外，近年發現，醛固酮過多也參與腎小球硬化和間質纖維化的過程。
　　2．尿毒癥癥狀的發生機制  目前一般認為，尿毒癥的癥狀及體內各系統損害的原因，主要與尿毒癥毒素（uremic toxins）的毒性作用有關，同時也與多種體液因子或營養素的缺乏有關。
　　（1）尿毒癥毒素的作用：據報告，尿毒癥患者體液內約有200多種物質的濃度高于正常，但可能具有尿毒癥毒性作用的物質約有30余種。尿毒癥毒素可分為小分子（MW＜500）、中分子（MW500～5000）和大分子（MW＞5000）三類。小分子毒性物質以尿素的量最多，占"非蛋白氮"的80％或更多，其他如胍類（甲基胍、琥珀胍酸等）、各種胺類、酚類等，也占有其重要地位。中分子物質主要與尿毒癥腦病、某些內分泌紊亂、細胞免疫低下等可能有關。甲狀旁腺激素（PTH）屬于中分子物質一類，可引起腎性骨營養不良、軟組織鈣化等。大分子物質如核糖核酸酶（RNase）、β2-微球蛋白（主要是糖基化β2-MG）、維生素A等也具有某些毒性。
　　此外，晚期糖基化終產物（AGEs）、終末氧化蛋白產物（AOPP）和氨甲酰化蛋白質、氨甲酰化氨基酸等，也是潛在的尿毒癥毒素。
　　（2）體液因子的缺乏：腎臟是分泌激素和調節物質代謝的重要器官之一。慢性。腎衰時，主要由腎臟分泌的某些激素如紅細胞生成素（EPO）、骨化三醇[1，25（OH）2D3]的缺乏，可分別引起腎性貧血和腎眭骨病。
　　（3）營養素的缺乏：尿毒癥時某些營養素的缺乏或不能有效利用，也可能與臨床某癥狀有關，如蛋白質和某些氨基酸、熱量、水溶性維生素（如B族等）、微量元素（如鐵、鋅、硒等），可引起營養不良、消化道癥狀、免疫功能降低等。又如，缺鐵或（及）蛋白質的缺乏，可使腎性貧血加重。L-肉堿缺乏可致腎衰患者肌肉無力、納差、貧血加重。