第十九章  多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病
　　多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）為一組遺傳性多種內(nèi)分泌組織發(fā)生腫瘤綜合征的總稱，有2個(gè)或2個(gè)以上的內(nèi)分泌腺體病變。腫瘤可為良性或惡性，可為具功能性（分泌活性激素并造成特征性I臨床表現(xiàn)）或無功能性，可同時(shí)出現(xiàn)或先后發(fā)生，間隔期可長可短，病情可重可輕，病程可緩可急。MEN可分為兩種類型：MEN 1及MEN 2，后者又分為2種亞型：MEN 2A，MEN 2B。此外，還有不能歸屬于MEN 1或MEN 2的混合型MEN。
　　第一節(jié)  多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型
　　MEN 1為一常染色體顯性遺傳疾病，又稱Wermer綜合征，在普通人群中患病率約為2～20/10萬。MEN 1患者中約10％其基因突變屬新出現(xiàn)的，稱為散發(fā)性。MEN 1可有多種臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率于不同家系及同一家系的患病者中變化不一。
　　【甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥】
　　為MEN 1中最常見并最早出現(xiàn)的病變，與腺瘤所致散發(fā)性甲旁亢病例相比較，起病較早（20余歲），男女發(fā)病率相仿而非女多于男，在病理上為多個(gè)甲狀旁腺增生，大小可不一致。診斷依據(jù)同于一般散發(fā)性病例。甲旁亢所致高鈣血癥可加重同時(shí)并存的胃泌素瘤患者癥狀及血胃泌素升高水平。
　　【腸胰內(nèi)分泌瘤】
　　可為功能性或無功能性，包括以下腫瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison綜合征，約占MEN 1中腸胰瘤的50％～60％。此種胃泌素瘤的特點(diǎn)為體積小、多中心性，且可為異位性，不位手胰腺內(nèi)，而處于十二指腸黏膜下，同于散發(fā)性者，常為惡性，但其侵犯性不如散發(fā)性者嚴(yán)重。診斷依據(jù)為同時(shí)存在高胃泌素血癥及高胃酸分泌，據(jù)此可與常見的胃酸缺乏癥伴高胃泌素血癥相鑒別。必要時(shí)可作胰泌素（secretin）興奮試驗(yàn)，胃泌素瘤患者血漿胃泌素升高。由于MEN中胃泌素瘤體積小，其定位診斷較困難，CT及MRI可檢出肝轉(zhuǎn)移性病灶，但對(duì)胃泌素瘤往往難以確診，進(jìn)一步定位方法包括內(nèi)鏡超聲、選擇性動(dòng)脈注射胰泌素后肝靜脈采血測胃泌素以及放射性核素標(biāo)記奧曲肽掃描。MEN 1中胰島素瘤發(fā)生率約占起源于胰島腫瘤的20％，其余的為胰升糖素瘤、舒血管腸肽瘤及無功能瘤。MEN 1中胰島素瘤亦常為多中心性，定位亦較困難，內(nèi)鏡超聲檢查、選擇性滴注鈣劑后肝靜脈采血測胰島素等有助于定位。
　　【垂體瘤】
　　發(fā)生率約為25％，大多為催乳素瘤，可伴或不伴生長激素分泌增多，其次為生長激素瘤、無功能瘤及ACTH瘤伴（Cushing綜合征。MEN 1中垂體瘤甚少為惡性，其診斷、治療同于散發(fā)性病例。
　　【腎上腺腺瘤及其他病變】
　　包括分泌皮質(zhì)醇的腺瘤可見于MEN 1。MEN 1中出現(xiàn)的（Cushing綜合征有3種可能性：①腎上腺腺瘤；②垂體ACTH瘤；③類癌伴異位ACTH綜合征。以垂體瘤較多見。在MEN 1中甲狀腺腺瘤及其他甲狀腺疾病亦較為多見。在MEN 1的家族成員中，出現(xiàn)皮下脂肪瘤、皮膚膠原瘤及多發(fā)性面部血管纖維瘤者約占30％～90％，此類表現(xiàn)有助于對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行篩查，以明確攜帶MEN 1缺陷基因者。
　　【MEN 1發(fā)病機(jī)制】
　　MEN 1基因位于第11號(hào)染色體，11q13帶，編碼一含610個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，稱為"多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤蛋白"（menin）。根據(jù)MEN 1中menin基因缺陷的狀況可推測其為一抑瘤基因。menin基因缺陷的性質(zhì)多樣化，并覆蓋整個(gè)基因，常產(chǎn)生一截短并失去功能的menin。除此通過遺傳見于全身細(xì)胞的基因缺陷外，在MEN 1腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)menin另一等位基因也發(fā)生缺失，從而在腫瘤組織中menin兩個(gè)等位基因都發(fā)生突變，一個(gè)是遺傳的，全身細(xì)胞都存在，另一個(gè)是在一些出現(xiàn)腫瘤的特定組織中發(fā)生的獲得性突變，于是在這些組織中，menin兩個(gè)等位基因功能皆喪失，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，發(fā)生腫瘤，這一現(xiàn)象符合兩次打擊致腫瘤抑制基因功能喪失致瘤的模型。約20％散發(fā)性甲狀旁腺腺瘤及一部分散發(fā)性胰腺內(nèi)分泌癌、肺類癌亦可出現(xiàn)menin基因突變，但此種突變只發(fā)生于腫瘤組織而不見于患者的正常細(xì)胞，故不形成疾病家族性集聚現(xiàn)象。
　　【MEN 1的治療】
　　MEN 1中甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療為切除3個(gè)甲狀旁腺，另一個(gè)切除一半，留下半個(gè)甲狀旁腺，也有主張作4個(gè)甲狀旁腺全切除，將外表上最接近正常的一個(gè)腺體的一半移植于一側(cè)習(xí)慣上非主要使用的前臂肌肉中。手術(shù)治療后甲旁亢持續(xù)存在或復(fù)發(fā)的頻率皆明顯高于散發(fā)性甲旁亢患者。術(shù)后甲旁亢持續(xù)存在，即血鈣與血甲狀旁腺激素皆未恢復(fù)正常者占36％；復(fù)發(fā)者，指血鈣恢復(fù)正常3個(gè)月以上甲旁亢又復(fù)發(fā)占16％；而散發(fā)性病例術(shù)后疾病持續(xù)存在及復(fù)發(fā)者分別占4％及16％。：MEN 1中手術(shù)后甲旁亢持續(xù)存在發(fā)生率高的一個(gè)原因是由于甲狀旁腺不止4個(gè)，或有異位的甲狀旁腺組織；復(fù)發(fā)率高是由于剩余的甲狀旁腺組織繼續(xù)受到促進(jìn)生長的刺激。
　　【MEN l的篩查】
　　對(duì)患MEN 1者的家族成員應(yīng)作全面的病史采集及體檢。重要的實(shí)驗(yàn)室檢查為血離子鈣濃度測定，或作血總鈣測定加血漿蛋白測定作校正，從15歲起開始定期檢查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖測定也有助于診斷。menin基因突變檢測由于過于復(fù)雜、昂貴，只有具備條件的研究室方可施行。