第十九章  多發性內分泌腺瘤病
　　多發性內分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）為一組遺傳性多種內分泌組織發生腫瘤綜合征的總稱，有2個或2個以上的內分泌腺體病變。腫瘤可為良性或惡性，可為具功能性（分泌活性激素并造成特征性I臨床表現）或無功能性，可同時出現或先后發生，間隔期可長可短，病情可重可輕，病程可緩可急。MEN可分為兩種類型：MEN 1及MEN 2，后者又分為2種亞型：MEN 2A，MEN 2B。此外，還有不能歸屬于MEN 1或MEN 2的混合型MEN。
　　第一節  多發性內分泌腺瘤病1型
　　MEN 1為一常染色體顯性遺傳疾病，又稱Wermer綜合征，在普通人群中患病率約為2～20/10萬。MEN 1患者中約10％其基因突變屬新出現的，稱為散發性。MEN 1可有多種臨床表現，其發生率于不同家系及同一家系的患病者中變化不一。
　　【甲狀旁腺功能亢進癥】
　　為MEN 1中最常見并最早出現的病變，與腺瘤所致散發性甲旁亢病例相比較，起病較早（20余歲），男女發病率相仿而非女多于男，在病理上為多個甲狀旁腺增生，大小可不一致。診斷依據同于一般散發性病例。甲旁亢所致高鈣血癥可加重同時并存的胃泌素瘤患者癥狀及血胃泌素升高水平。
　　【腸胰內分泌瘤】
　　可為功能性或無功能性，包括以下腫瘤：胃泌素瘤，常伴Zollinger-Ellison綜合征，約占MEN 1中腸胰瘤的50％～60％。此種胃泌素瘤的特點為體積小、多中心性，且可為異位性，不位手胰腺內，而處于十二指腸黏膜下，同于散發性者，常為惡性，但其侵犯性不如散發性者嚴重。診斷依據為同時存在高胃泌素血癥及高胃酸分泌，據此可與常見的胃酸缺乏癥伴高胃泌素血癥相鑒別。必要時可作胰泌素（secretin）興奮試驗，胃泌素瘤患者血漿胃泌素升高。由于MEN中胃泌素瘤體積小，其定位診斷較困難，CT及MRI可檢出肝轉移性病灶，但對胃泌素瘤往往難以確診，進一步定位方法包括內鏡超聲、選擇性動脈注射胰泌素后肝靜脈采血測胃泌素以及放射性核素標記奧曲肽掃描。MEN 1中胰島素瘤發生率約占起源于胰島腫瘤的20％，其余的為胰升糖素瘤、舒血管腸肽瘤及無功能瘤。MEN 1中胰島素瘤亦常為多中心性，定位亦較困難，內鏡超聲檢查、選擇性滴注鈣劑后肝靜脈采血測胰島素等有助于定位。
　　【垂體瘤】
　　發生率約為25％，大多為催乳素瘤，可伴或不伴生長激素分泌增多，其次為生長激素瘤、無功能瘤及ACTH瘤伴（Cushing綜合征。MEN 1中垂體瘤甚少為惡性，其診斷、治療同于散發性病例。
　　【腎上腺腺瘤及其他病變】
　　包括分泌皮質醇的腺瘤可見于MEN 1。MEN 1中出現的（Cushing綜合征有3種可能性：①腎上腺腺瘤；②垂體ACTH瘤；③類癌伴異位ACTH綜合征。以垂體瘤較多見。在MEN 1中甲狀腺腺瘤及其他甲狀腺疾病亦較為多見。在MEN 1的家族成員中，出現皮下脂肪瘤、皮膚膠原瘤及多發性面部血管纖維瘤者約占30％～90％，此類表現有助于對這些個體進行篩查，以明確攜帶MEN 1缺陷基因者。
　　【MEN 1發病機制】
　　MEN 1基因位于第11號染色體，11q13帶，編碼一含610個氨基酸的蛋白質，稱為"多發性內分泌腺瘤蛋白"（menin）。根據MEN 1中menin基因缺陷的狀況可推測其為一抑瘤基因。menin基因缺陷的性質多樣化，并覆蓋整個基因，常產生一截短并失去功能的menin。除此通過遺傳見于全身細胞的基因缺陷外，在MEN 1腫瘤組織中發現menin另一等位基因也發生缺失，從而在腫瘤組織中menin兩個等位基因都發生突變，一個是遺傳的，全身細胞都存在，另一個是在一些出現腫瘤的特定組織中發生的獲得性突變，于是在這些組織中，menin兩個等位基因功能皆喪失，導致細胞增殖，發生腫瘤，這一現象符合兩次打擊致腫瘤抑制基因功能喪失致瘤的模型。約20％散發性甲狀旁腺腺瘤及一部分散發性胰腺內分泌癌、肺類癌亦可出現menin基因突變，但此種突變只發生于腫瘤組織而不見于患者的正常細胞，故不形成疾病家族性集聚現象。
　　【MEN 1的治療】
　　MEN 1中甲狀旁腺功能亢進癥的治療為切除3個甲狀旁腺，另一個切除一半，留下半個甲狀旁腺，也有主張作4個甲狀旁腺全切除，將外表上最接近正常的一個腺體的一半移植于一側習慣上非主要使用的前臂肌肉中。手術治療后甲旁亢持續存在或復發的頻率皆明顯高于散發性甲旁亢患者。術后甲旁亢持續存在，即血鈣與血甲狀旁腺激素皆未恢復正常者占36％；復發者，指血鈣恢復正常3個月以上甲旁亢又復發占16％；而散發性病例術后疾病持續存在及復發者分別占4％及16％。：MEN 1中手術后甲旁亢持續存在發生率高的一個原因是由于甲狀旁腺不止4個，或有異位的甲狀旁腺組織；復發率高是由于剩余的甲狀旁腺組織繼續受到促進生長的刺激。
　　【MEN l的篩查】
　　對患MEN 1者的家族成員應作全面的病史采集及體檢。重要的實驗室檢查為血離子鈣濃度測定，或作血總鈣測定加血漿蛋白測定作校正，從15歲起開始定期檢查。此外催乳素、胃泌素及空腹血糖測定也有助于診斷。menin基因突變檢測由于過于復雜、昂貴，只有具備條件的研究室方可施行。