第二十章  伴瘤內(nèi)分泌綜合征
　　惡性腫瘤可通過產(chǎn)生激素而導(dǎo)致相應(yīng)臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)，稱為伴瘤內(nèi)分泌綜合征，又稱異位激素綜合征，包括起源于非內(nèi)分泌組織的腫瘤產(chǎn)生了某種激素，或是起源于內(nèi)分泌腺的腫瘤（如甲狀腺髓樣癌）除產(chǎn)生此內(nèi)分泌腺正常時分泌的激素（如降鈣素）外，還釋放其他激素（如ACTH）。有時一個腫瘤除了產(chǎn)生某一種引起臨床內(nèi)分泌綜合征的激素外，還可產(chǎn)生另一些激素，如降鈣素、神經(jīng)降壓素（neurotensin）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素等，但后一些激素一般不引起明顯臨床癥狀。
　　【異位分泌激素的性質(zhì)和種類】
　　異位激素主要為多肽激素，大多數(shù)多肽激素可由起源于非內(nèi)分泌惡性腫瘤產(chǎn)生。與正常多肽激素相比，異位激素常有以下特點：①由于腫瘤細胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄、剪接，蛋白質(zhì)加工的功能不完善，往往合成激素的前體物、片段或亞基，生物活性低，有時缺乏氨基端的信號肽而不能分泌出細胞；②瘤細胞缺乏激素分泌的調(diào)控機制，因而其分泌多不受調(diào)控，不能被抑制，但也有例外，如類癌分泌異位ACTH有時可受大劑量地塞米松的抑制；③垂體糖蛋白激素（FSH，LH，TSH）極少由垂體外腫瘤產(chǎn)生，由于此類激素的合成過程要求兩個亞基基因的表達、糖化、形成二聚體等。不過絨毛膜促性腺激素（HCG）可由非滋養(yǎng)層細胞腫瘤產(chǎn)生。胰島素也未發(fā)現(xiàn)由胰腺外腫瘤產(chǎn)生。
　　【伴瘤內(nèi)分泌綜合征的發(fā)病機制】
　　伴異位激素分泌的腫瘤大多起源于分布在體內(nèi)多處的一個彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌細胞系統(tǒng)，這些細胞大多由神經(jīng)嵴外胚層衍化而來，具共同的組織化學(xué)及結(jié)構(gòu)上的特征。此類細胞廣泛分布于肺、胃腸道、甲狀腺、胰腺、腎上腺髓質(zhì)、乳腺、前列腺等處，在發(fā)生腫瘤時可產(chǎn)生的異位激素包括ACTH、降鈣素、舒血管腸肽、GHRH、CRH等。另一類腫瘤多起源于鱗狀上皮，產(chǎn)生的活性肽主要有甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）、血管加壓素。
　　伴瘤激素與腫瘤之間的關(guān)系：①某種癌基因可直接激活某一激素基因的轉(zhuǎn)錄。②伴瘤激素可以自分泌或旁分泌的方式刺激腫瘤細胞的生長。③激素分泌可為腫瘤細胞增殖的后果。這些激素原來即存在于有關(guān)的細胞，在腫瘤發(fā)生、細胞增殖過程中，激素的產(chǎn)生大增。④腫瘤組織，可異常高表達某種轉(zhuǎn)錄因子，促進異位激素的產(chǎn)生。
　　【伴瘤內(nèi)分泌綜合征的診斷】
　　診斷依據(jù)為：①腫瘤和內(nèi)分泌綜合征同時存在，而腫瘤又非發(fā)生于正常時分泌該激素的內(nèi)分泌腺；②腫瘤伴血或尿中激素水平異常升高；③激素分泌呈自主性，不能被正常的反饋機制所抑制；④排除其他可引起有關(guān)綜合征的原因；⑤腫瘤經(jīng)特異性治療（如手術(shù)、化療、放療等）后，激素水平下降。內(nèi)分泌綜合征癥狀緩解。
　　下列檢查有助于伴內(nèi)分泌綜合征腫瘤的診斷：①血中嗜鉻粒蛋白A測定：此蛋白可由整個產(chǎn)生肽類激素細胞系統(tǒng)產(chǎn)生，如結(jié)果為陽性提示有此系統(tǒng)腫瘤存在；②放射性核素標(biāo)記的奧曲肽閃爍顯像術(shù)：大多可產(chǎn)生肽類激素的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞上有生長抑素受體，利用標(biāo)記的生長抑素八肽類似物作閃爍顯像術(shù)有助于腫瘤的定位。
　　【伴瘤高鈣血癥】
　　惡性腫瘤可通過3種機制引起高鈣血癥：①腫瘤異位產(chǎn)生甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP），此物正常時參與軟骨細胞及皮膚細胞的分化，其最初16個氨基酸中有8個與PTH同源，二者皆可與成骨細胞的PTH受體相作用而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，加強破骨細胞分化、促進骨吸收及高鈣血癥。此型伴瘤高鈣血癥最多見。②骨化三醇[1，25-（OH）2D3]的產(chǎn)生增多：淋巴瘤組織可高表達1α-羥化酶，此酶可將血循環(huán)中已存在的活性維生素D3前體物25-（OH）D3轉(zhuǎn)化為骨化三醇而引起高鈣血癥，其他肉芽腫性病變，如結(jié)節(jié)病、鈹塵肺、結(jié)核或真菌感染也可通過這一機制引起高鈣血癥。③骨轉(zhuǎn)移：為惡性腫瘤引起高鈣血癥的重要原因，以往歸因于局部溶骨作用，現(xiàn)知其亦與體液因子有關(guān)，如乳腺癌細胞在轉(zhuǎn)移部分可產(chǎn)生PTHrP，促進破骨細胞骨吸收，并釋放轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），后者可進而刺激PTHrP的產(chǎn)生，加速溶骨進程。此外轉(zhuǎn)移至骨的癌細胞（如腎癌）以及骨內(nèi)的骨髓瘤細胞可產(chǎn)生一些刺激骨吸收的細胞因子（如腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6）而引起高鈣血癥。
　　無骨轉(zhuǎn)移而伴高鈣血癥的腫瘤最多見者為鱗狀細胞肺癌、腎腺癌，其次為乳腺癌、子宮頸鱗狀細胞癌、卵巢癌、胰腺腫瘤，較少見者為陰道癌、食管癌、結(jié)腸鱗狀細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌。高鈣血癥程度較輕者，無明顯癥狀，常為腫瘤患者作系統(tǒng)性檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。重者出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、便秘、腹脹、口渴、多尿、疲乏無力、心律失常、疲倦、嗜睡、抑郁、精神錯亂、昏迷，可被誤診為惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移。
　　治療主要爭取及早切除原發(fā)腫瘤，或用放療、化療。治療高鈣血癥應(yīng)增加進水量，靜脈滴注生理鹽水。
　　血清鈣高于3.25mmol/L（13mg/dl），有意識障礙或腎功能受損者應(yīng)采用二膦酸鹽（如靜滴帕米膦酸鈉）、糖皮質(zhì)激素、降鈣素，分別或聯(lián)合用藥。PTHrP介導(dǎo)的高鈣血癥用二膦酸鹽效果較佳，維生素D介導(dǎo)者糖皮質(zhì)激素效果較好。
　　【異位ACTH綜合征】
　　惡性腫瘤中ACTH前體物鴉片-黑素-促皮質(zhì)素原（POMC）的表達相對較為常見，但由于缺乏將ACTH從其前體阿片促皮質(zhì)素原（POMC）中裂解出來的酶系，故引起臨床異位ACTH綜合征者較能表達POMC者為少。主要見于燕麥細胞支氣管肺癌（約占半數(shù)）和不同部位的類癌，另外有胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、黑色素瘤等，肺腺癌、鱗狀細胞癌和肝癌也可引起。
　　本綜合征有兩種類型。第一型主要為燕麥細胞肺癌，多見于男性，病情重，進展快。第二型主要是肺、胰、腸類癌，還有嗜鉻細胞瘤，病程較長，病情較輕。診斷及處理參閱"庫欣綜合征"章。
　　【異位抗利尿激素綜合征】
　　常見于肺癌，主要是燕麥細胞癌和未分化小細胞癌，鱗狀細胞癌、腺棘皮癌也可引起，較少見于胸腺癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌等。出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，輕度低鈉血癥時無明顯癥狀，當(dāng)血鈉明顯下降時（<120mmol/L），即出現(xiàn)肌力減退，腱反射消失，呈木僵狀態(tài)，或有抽搐發(fā)作，以至昏迷。需和惡性腫瘤的腦部轉(zhuǎn)移鑒別。治療包括原發(fā)腫瘤的治療和糾正低鈉血癥。
　　【伴瘤低血糖癥】
　　許多胰外腫瘤可伴發(fā)低血糖癥。最常見的有兩類，第一類為低度惡性或良性的結(jié)締組織腫瘤，包括纖維肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)纖維瘤；第二類為原發(fā)性肝癌。其他較少見的有腎上腺癌、支氣管癌、膽管癌、假黏液瘤等。胰外腫瘤發(fā)生低血糖的機制與分泌IGF-2有關(guān)，后者與胰島素受體結(jié)合并將其激活，使外周組織攝取葡萄糖增加，肝輸出葡萄糖減少，導(dǎo)致低血糖。臨床表現(xiàn)與胰島素瘤所致低血糖癥相似，病情常嚴(yán)重，多見于饑餓時或呈自主性，且不易以多次進食防止發(fā)生。發(fā)作時血糖甚低，但血胰島素含量也低，因此與胰島素瘤有別。
　　【異位人絨毛膜促性腺激素綜合征】
　　人絨毛膜促性腺激素（HCG）正常時由胎盤滋養(yǎng)層細胞產(chǎn)生，一些正常組織，如肝、結(jié)腸也可產(chǎn)生HCG。絨癌和畸胎瘤可產(chǎn)生HCG，但由于含滋養(yǎng)層細胞，不能視為異位HCG瘤。產(chǎn)生異位HCG的腫瘤有肺部腫瘤（表皮樣癌、分化不良小細胞癌、小支氣管肺泡癌）、肝母細胞癌、腎癌、腎上腺皮質(zhì)癌。具活性的HCG在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺發(fā)育，在成年女性一般不引起癥狀，有時可致不規(guī)則子宮出血。HCG可與TSH受體呈低親和力結(jié)合，高濃度HCG可激活TSH受體而引起甲狀腺功能亢進癥。可用抗甲狀腺藥物加以控制，并治療原發(fā)性腫瘤。
　　【非垂體腫瘤所致肢端肥大癥】
　　垂體以外的腫瘤可因分泌生長激素釋放激素（GHRH），極少數(shù)為分泌生長激素而引起肢端肥大癥。分泌GHRH的腫瘤主要為類癌，其次為胰島細胞瘤，較少見者為嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤。患者廊中GHRH升高，生長激素及IGF-1亦升高，生長激素的晝夜節(jié)律消失。臨床表現(xiàn)與垂體性肢端肥大癥無明顯區(qū)別。約90％產(chǎn)生GHRH的類癌位于胸腔內(nèi)。只有極個別報道胰島細胞瘤產(chǎn)生生長激素引起肢端肥大癥。
　　【非垂體腫瘤產(chǎn)生催乳素】
　　少見，肺癌、腎癌可產(chǎn)生催乳素，于女性引起溢乳及閉經(jīng)，于男性導(dǎo)致性功能低下及乳房發(fā)育。
　　【腫瘤產(chǎn)生腎素引起高血壓】
　　腎腫瘤（Wilm's瘤，即胚性癌、肉瘤、。腎癌、血管外皮細胞瘤）、小細胞肺癌、肺腺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌可產(chǎn)生腎素。臨床上表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、醛固酮分泌增多。可用螺內(nèi)酯或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療。
　　【腫瘤所致骨軟化癥】
　　間充質(zhì)腫瘤（成骨細胞瘤、巨細胞性骨肉瘤、血管細胞瘤），偶見前列腺癌、肺癌可引起骨軟化癥伴嚴(yán)重低血磷及肌無力。應(yīng)口服或靜脈補充磷酸鹽，補充維生素D，并手術(shù)切除腫瘤。