【治療】
　　由于對(duì)糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，缺乏病因治療。強(qiáng)調(diào)治療須早期和長期、積極而理性以及治療措施個(gè)體化的原則。治療目標(biāo)為糾正代謝紊亂，消除癥狀、防止或延緩并發(fā)癥的發(fā)生，維持良好健康和學(xué)習(xí)、勞動(dòng)能力，保障兒童生長發(fā)育，延長壽命，降低病死率，而且要提高患者生活質(zhì)量。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出了糖尿病治療的5個(gè)要點(diǎn)分別為：醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、運(yùn)動(dòng)療法、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治療和糖尿病教育。近年來循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了糖尿病治療觀念上的進(jìn)步。DCCT（糖尿病控制與并發(fā)癥研究，1993）和UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究，1998）分別對(duì)大樣本的T1DM和T2DM患者進(jìn)行了平均為期6.5年和10.4年的長期隨訪，結(jié)果表明應(yīng)用強(qiáng)化治療使血糖接近正常可減少微血管病變的發(fā)生，首次證實(shí)控制血糖的重要性。EDIC研究（糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥的流行病學(xué)研究，2003）為DCCT的后續(xù)研究，初步結(jié)果表明早期強(qiáng)化治療可延緩T1DM動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，這一保護(hù)作用可持續(xù)較長時(shí)間（稱為"代謝記憶效應(yīng)"）；Steno-2研究（2003）結(jié)果表明，全面控制T2DM的危險(xiǎn)因素可以降低心血管和微血管病變的發(fā)生。在糖尿病診斷之時(shí)就應(yīng)該注意保護(hù)或逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能以及改善胰島素敏感性，而不僅僅是控制血糖。除了控制空腹高血糖，還應(yīng)注意餐后血糖和HbA1c達(dá)標(biāo)，減少全天血糖波動(dòng)。糖尿病心血管病的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與高血糖以及多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，因此糖尿病防治策略應(yīng)該是全面治療心血管危險(xiǎn)因素，除積極控制高血糖外，還應(yīng)糾正脂代謝紊亂、嚴(yán)格控制血壓、抗血小板治療（例如阿司匹林）、控制體重和戒煙等并要求達(dá)標(biāo)（表8-2-2）。
　　（一）糖尿病健康教育
　　是重要的基礎(chǔ)治療措施之一。自20世紀(jì)90年代以來，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式被生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式取代，醫(yī)護(hù)工作從以疾病為中心向以患者為中心轉(zhuǎn)變。健康教育被公認(rèn)是治療成敗的關(guān)鍵。良好的健康教育可充分調(diào)動(dòng)患者的主觀能動(dòng)性，積極配合治療，有利于疾病控制達(dá)標(biāo)、防止各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低耗費(fèi)和負(fù)擔(dān)，使患者和國家均受益。健康教育包括糖尿病防治專業(yè)人員的培訓(xùn)，醫(yī)務(wù)人員的繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，患者及其家屬和公眾的衛(wèi)生保健教育。應(yīng)對(duì)患者和家屬耐心宣教，使其認(rèn)識(shí)到糖尿病是終身疾病，治療需持之以恒。讓患者了解糖尿病的基礎(chǔ)知識(shí)和治療控制要求，學(xué)會(huì)測(cè)定尿糖或正確使用便攜式血糖計(jì)，掌握醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療的具體措施和體育鍛煉的具體要求，使用降血糖藥物的注意事項(xiàng)，學(xué)會(huì)胰島素注射技術(shù)，從而在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下長期堅(jiān)持合理治療并達(dá)標(biāo)，堅(jiān)持隨訪，按需要調(diào)整治療方案。生活應(yīng)規(guī)律，戒煙和烈性酒，講求個(gè)人衛(wèi)生，預(yù)防各種感染。
　　（二）醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療（medical nutrition therapy，MNT）
　　是另一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)長期嚴(yán)格執(zhí)行。對(duì)T1DM患者，在合適的總熱量、食物成分、規(guī)則的餐次安排等措施基礎(chǔ)上，配合胰島素治療有利于控制高血糖和防止低血糖。對(duì)T2DM患者，尤其是肥胖或超重者，醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療有利于減輕體重，改善糖、脂代謝紊亂和高血壓以及減少降糖約物劑量。醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療方案包括：
　　1．計(jì)算總熱量  首先按患者性別、年齡和身高查表或用簡(jiǎn)易公式計(jì)算理想體重[理想體重（kg）=身高（cm）－105]，然后根據(jù)理想體重和工作性質(zhì)，參照原來生活習(xí)慣等，計(jì)算每日所需總熱量。成年人休息狀態(tài)下每日每公斤理想體重給予熱量105～125.5M（25～30kcal），輕體力勞動(dòng)125.5～146kJ（30~35kcal），中度體力勞動(dòng)146～167kJ（35~40kcal），重體力勞動(dòng)167kJ（40kcal）以上。兒童、孕婦、乳母、營養(yǎng)不良和消瘦以及伴有消耗性疾病者應(yīng)酌情增加，肥胖者酌減，使體重逐漸恢復(fù)至理想體重的±5％左右。
　　2．營養(yǎng)物質(zhì)含量  糖類約占飲食總熱量50％～60％，提倡用粗制米、面和一定量雜糧，忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品（各種糖果、甜糕點(diǎn)餅干、冰淇淋、含糖飲料等）。蛋白質(zhì)含量一般不超過總熱量15％，成人每日每公斤理想體重0.8～1.2g，兒童、孕婦、乳母、營養(yǎng)不良或伴有消耗性疾病者增至1.5～2.0g，伴有糖尿病腎病而腎功能正常者應(yīng)限制至0.8g，血尿素氮升高者應(yīng)限制在0.6g。蛋白質(zhì)應(yīng)至少有1/3來自動(dòng)物蛋白質(zhì)，以保證必需氨基酸的供給。脂肪約占總熱量30％，飽和脂肪、多價(jià)不飽和脂肪與單價(jià)不飽和脂肪的比例應(yīng)為1：1：1，每日膽固醇攝人量宜在300rag以下。
　　此外，各種富含可溶性食用纖維的食品可延緩食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代謝紊亂，并促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、防止便秘。每El飲食中纖維素含量不宜少于40g，提倡食用綠葉蔬菜、豆類、塊根類、粗谷物、含糖成分低的水果等。每日攝人食鹽應(yīng)限制在10g以下。限制飲酒。
　　3．合理分配  確定每日飲食總熱量和糖類、蛋白質(zhì)、脂肪的組成后，按每克糖類、蛋白質(zhì)產(chǎn)熱16.7kJ（4kcal），每克脂肪產(chǎn)熱37.7M（9kcal），將熱量換算為食品后制訂食譜，并根據(jù)生活習(xí)慣、病情和配合藥物治療需要進(jìn)行安排。可按每日三餐分配為1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。
　　4．隨訪  以上僅是原則估算，在治療過程中隨訪調(diào)整十分重要。如肥胖患者在治療措施適當(dāng)?shù)那疤嵯拢�體重不下降，應(yīng)進(jìn)一步減少飲食總熱量；體型消瘦的患者，在治療中體重有所恢復(fù)，其飲食方案也應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，避免體重繼續(xù)增加。
　　（三）體育鍛煉
　　應(yīng)進(jìn)行有規(guī)律的合適運(yùn)動(dòng)。根據(jù)年齡、性別、體力、病情及有無并發(fā)癥等不同條件，循序漸進(jìn)和長期堅(jiān)持。T1DM患者接受胰島素治療時(shí)，常可能處于胰島素相對(duì)不足和胰島素過多之間。在胰島素相對(duì)不足時(shí)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)可使肝葡萄糖輸出增加、血糖升高；在胰島素相對(duì)過多時(shí)運(yùn)動(dòng)使肌肉攝取和利用葡萄糖增加，有可能誘發(fā)低血糖反應(yīng)。故對(duì)T1DM患者，體育鍛煉宜在餐后進(jìn)行，運(yùn)動(dòng)量不宜過大，持續(xù)時(shí)間不宜過長。對(duì)T2DM患者（尤其是肥胖患者），適當(dāng)運(yùn)動(dòng)有利于減輕體重、提高胰島素敏感性，但如有心、腦血管疾病或嚴(yán)重微血管病變者，亦應(yīng)按具體情況作妥善安排。
　　（四）病情監(jiān)測(cè)
　　定期監(jiān)測(cè)血糖，并建議患者應(yīng)用便攜式血糖計(jì)進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)血糖（SMBG）；每3～6個(gè)月定期復(fù)查AIC，了解血糖總體控制情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。每年1～2次全面復(fù)查，了解血脂以及心、腎、神經(jīng)和眼底情況，盡早發(fā)現(xiàn)有關(guān)并發(fā)癥，給予相應(yīng)治療。
　　（五）口服藥物治療
　　1．促胰島素分泌劑
　　（1）磺脲類（sulfonylureas，SUs）：第一代SUs如甲苯磺丁脲（tolbutamide，D-860）、氯磺丙脲（chlorpropamide）等已很少應(yīng)用；第二代SUs有格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）、格列齊特（gliclazide）、格列喹酮（gliquidone）和格列美脲（glimepiride）等。第二代SUs的作用特點(diǎn)見表8-2-3。
　　SUs的主要作用為刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，其作用部位是胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道（KATP）。K腳是鉀離子進(jìn)出細(xì)胞的調(diào)節(jié)通道，對(duì)葡萄糖以及SUs刺激胰島素分泌非常重要。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，葡萄糖被胰島β細(xì)胞攝取和代謝，產(chǎn)生ATP，ATP/ADP比值升高，關(guān)閉KATP，細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流減少，細(xì)胞膜去極化，激活電壓依賴性鈣離子通道，鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，使血糖下降。KATP由內(nèi)向整流型鉀離子通道（Kir）和磺脲類受體（SUR）組成，含有4個(gè)Kir亞單位和4個(gè)SUR亞單位。Kir形成鉀離子通道，SUR則調(diào)節(jié)Kir開放或關(guān)閉。SUs與SUR結(jié)合，也可關(guān)閉KATP，通過上述相同過程，啟動(dòng)胰島素分泌而降低血糖，其作用不依賴于血糖濃度。SUs降血糖作用的前提條件是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量（30％以上）有功能的胰島β細(xì)胞。
　　適應(yīng)證：SUs作為單藥治療主要選擇應(yīng)用于新診斷的T2DM非肥胖患者、用飲食和運(yùn)動(dòng)治療血糖控制不理想時(shí)。年齡>40歲、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L時(shí)效果較好。隨著疾病進(jìn)展，SUs需與其他作用機(jī)制不同的口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)T2DM晚期β細(xì)胞功能幾乎消失殆盡時(shí)，SUs及其他胰島素促分泌劑均不再有效，而必須采用外源性胰島素替代治療。
　　禁忌證或不適應(yīng)證：T1DM，有嚴(yán)重并發(fā)癥或晚期B細(xì)胞功能很差的T2DM，兒童糖尿病，孕婦、哺乳期婦女，大手術(shù)圍手術(shù)期，全胰腺切除術(shù)后，對(duì)SUs過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者等。
　　不良反應(yīng)：①低血糖反應(yīng)：最常見而重要，常發(fā)生于老年患者（60歲以上）、肝腎功能不全或營養(yǎng)不良者，藥物劑量過大、體力活動(dòng)過度、進(jìn)食不規(guī)則、進(jìn)食減少、飲含酒精飲料等為常見誘因。糖尿病患者隨病程延長和自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷，對(duì)低血糖的對(duì)抗調(diào)節(jié)能力越來越差，低血糖癥狀也越來越不明顯、不易被察覺。嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或腦血管意外；反復(fù)或持續(xù)低血糖可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷、甚至昏迷死亡，應(yīng)予避免。作用時(shí)間長的藥物（如格列本脲和格列美脲）較容易引起低血糖，而且持續(xù)時(shí)間長、停藥后仍可反復(fù)發(fā)作，急診處理時(shí)應(yīng)予足夠重視。②體重增加：可能與刺激胰島素分泌增多有關(guān)。③皮膚過敏反應(yīng)：皮疹、皮膚瘙癢等。④消化系統(tǒng)：上腹不適、食欲減退等，偶見肝功能損害、膽汁淤滯性黃疸。⑤心血管系統(tǒng)：上述SUs關(guān)閉β細(xì)胞膜上KATP而刺激胰島素分泌，但KATP至少有三種類型：SURl/Kir6.2主要分布在胰腺β細(xì)胞和大腦神經(jīng)元，SUR2A/Kir6.2主要在心肌、骨骼肌，SUR2B/Kir6.2主要在血管平滑肌。心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上的KATP主要調(diào)節(jié)心肌收縮、氧耗量、血管阻力和血流量，在生理情況下基本上是關(guān)閉的，缺血時(shí)則開放，使血管阻力下降、血流量增加，可減輕對(duì)心肌組織的損傷。SUs關(guān)閉心肌/血管平滑肌細(xì)胞膜上的KATP，可能妨礙缺血時(shí)的正常反應(yīng)。不同SUs對(duì)不同類型KATP的親和力不同、選擇性結(jié)合的特異性不同，某些SUs。可能對(duì)心血管系統(tǒng)帶來不利影響，但有待于以心血管事件為終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)。
　　臨床應(yīng)用：目前應(yīng)用的基本上是第二代SUs。各種藥物的降糖機(jī)制基本一致，雖存在作用強(qiáng)度的差別（格列美脲最強(qiáng)），但作用強(qiáng)的片劑量較小，作用弱的片劑量較大，因而相同片數(shù)的各種SUs臨床效能大致相似，各種SUs最大劑量時(shí)降糖作用也大致一樣。建議從小劑量開始，早餐前半小時(shí)一次服用，根據(jù)血糖逐漸增加劑量，劑量較大時(shí)改為早、晚餐前兩次服藥，直到血糖達(dá)到良好控制。格列吡嗪和格列齊特的控釋藥片，也可每天服藥一次。一般來說，格列本脲作用強(qiáng)、價(jià)廉，目前應(yīng)用仍較廣泛，但容易引起低血糖，老年人及肝腎心腦功能不好者慎用；格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮作用溫和，較適用于老年人；輕度腎功能減退（肌酐清除率>60ml/min）時(shí)幾種藥物均仍可使用，中度腎功能減退（肌酐清除率30～60ml/min）時(shí)宜使用格列喹酮，重度腎功能減退（肌酐清除率<30ml/min）時(shí)格列喹酮也不宜使用。應(yīng)強(qiáng)調(diào)不宜同時(shí)使用各種SUs，也不宜與其他胰島素促分泌劑（如格列奈類）合用。
　　（2）格列奈類：此類藥物也作用在胰島口細(xì)胞膜上的K腳，但結(jié)合位點(diǎn)與SUs不同，是一類快速作用的胰島素促分泌劑，可改善早相胰島素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖。低血糖癥發(fā)生率低、程度較輕而且限于餐后期間。較適合于T2DM早期餐后高血糖階段或以餐后高血糖為主的老年患者。可單獨(dú)或與二甲雙胍、胰島素增敏劑等聯(lián)合使用。禁忌證和不適應(yīng)證與SUs相同。于餐前或進(jìn)餐時(shí)口服。有兩種制劑：①瑞格列奈（repaglinide）：為苯甲酸衍生物，常用劑量為每次0.5～4mg。②那格列奈（nateglinide）：為D-苯丙氨酸衍生物，常用劑量為每次60～120mg。
　　2．雙胍類（biguanides）  目前廣泛應(yīng)用的是二甲雙胍。主要作用機(jī)制為抑制肝葡萄糖輸出，也可改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性、增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用。近年來認(rèn)為二甲雙胍可能通過激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信號(hào)系統(tǒng)而發(fā)揮多方面的代謝調(diào)節(jié)作用。單獨(dú)用藥極少引起低血糖，與SUs或胰島素合用則有可能出現(xiàn)低血糖。二甲雙胍治療T2DM尚伴有體重減輕、血脂譜改善、纖溶系統(tǒng)活性增加、血小板聚集性降低、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生長受抑制等，被認(rèn)為可能有助于延緩或改善糖尿病血管并發(fā)癥。
　　適應(yīng)證：①T2DM：尤其是無明顯消瘦的患者以及伴血脂異常、高血壓或高胰島素血癥的患者，作為一線用藥，可單用或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。②T1DM：與胰島素聯(lián)合應(yīng)有可能減少胰島素用量和血糖波動(dòng)。
　　禁忌證或不適應(yīng)證：①腎、肝、心、肺功能減退以及高熱患者禁忌，慢性胃腸病、慢性營養(yǎng)不良、消瘦者不宜使用本藥；②T1DM不宜單獨(dú)使用本藥；③T2DM合并急性嚴(yán)重代謝紊亂、嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)、孕婦和哺乳期婦女等；④對(duì)藥物過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；⑤酗酒者。肌酐清除率<60ml/min時(shí)不宜應(yīng)用本藥。
　　不良反應(yīng)：①消化道反應(yīng)：進(jìn)餐時(shí)服藥、從小劑量開始、逐漸增加劑量，可減少消化道不良反應(yīng)；②皮膚過敏反應(yīng)；③乳酸性酸中毒：為最嚴(yán)重的副作用，苯乙雙胍用量較大或老年患者、肝腎心肺功能不好及缺氧等時(shí)易發(fā)生。二甲雙胍極少引起乳酸性酸中毒，但須注意嚴(yán)格按照推薦用法。
　　臨床應(yīng)用：兒童不宜服用本藥，除非明確為肥胖的T2DM及存在胰島素抵抗。年老患者慎用，藥量酌減，并監(jiān)測(cè)腎功能。準(zhǔn)備作靜脈注射碘造影劑檢查的患者應(yīng)事先暫停服用雙胍類藥物。現(xiàn)有兩種制劑：①二甲雙胍（metformin）：500～1500mg/d，分2～3次口服，最大劑量不超過2g/d。②苯乙雙胍（phenformin，DBI）：50～150mg/d，分2～3次服用，此藥現(xiàn)已少用，有些國家禁用。
　　3．噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs，格列酮類）  主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）起作用。PPARγ是一種調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的因子，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)糖、脂代謝的相關(guān)蛋白的表達(dá)。TZDs被稱為胰島素增敏劑，明顯減輕胰島素抵抗，主要刺激外周組織的葡萄糖代謝，降低血糖；還可改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、使C反應(yīng)蛋白下降等，對(duì)心血管系統(tǒng)和腎臟顯示出潛在的器官保護(hù)作用。TZDs促進(jìn)脂肪重新分布、從內(nèi)臟組織轉(zhuǎn)移至皮下組織，可能與其提高胰島素敏感性的作用有關(guān)。近來發(fā)現(xiàn)它也可改善胰島β細(xì)胞功能。TZDs可單獨(dú)或與其他降糖藥物合用治療T2DM患者，尤其是肥胖、胰島素抵抗明顯者；不宜用于T1DM、孕婦、哺乳期婦女和兒童。主要不良反應(yīng)為水腫、體重增加，有心臟病、心力衰竭傾向或肝病者不用或慎用。單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，但如與SUs或胰島素合用，仍可發(fā)生低血糖。現(xiàn)有兩種制劑：①羅格列酮（rosiglitazone）：用量為4～8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮（pioglitazone）：用量為15～30mg/d，每日1次口服。
　　4．a(chǎn)葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）  食物中淀粉、糊精和雙糖（如蔗糖）的吸收需要小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制這一類酶可延遲碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。作為T2DM第一線藥物，尤其適用于空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明顯升高者，可單獨(dú)用藥或與其他降糖藥物合用。T1DM患者在胰島素治療基礎(chǔ)上加用AGI有助于降低餐后高血糖。常見不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)，如腹脹了排氣增多或腹瀉。單用本藥不引起低血糖，但如與SUs或胰島素合用，仍可發(fā)生低血糖，且一旦發(fā)生，應(yīng)直接給予葡萄糖口服或靜脈注射，進(jìn)食雙糖或淀粉類食物無效。腸道吸收甚微，通常無全身毒性反應(yīng)，但對(duì)肝、腎功能不全者仍應(yīng)慎用。不宜用于有胃腸功能紊亂者、孕婦、哺乳期婦女和兒童。現(xiàn)有兩種制劑：①阿卡波糖（acarbose）：主要抑制α-淀粉酶，每次50～100mg，每日3次；②伏格列波糖（voglibose）：主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次。AGI應(yīng)在進(jìn)食第一口食物后服用。飲食成分中應(yīng)有一定量的糖類，否則AGI不能發(fā)揮作用。
　　（六）胰島素治療
　　1．適應(yīng)證  ①T1DM；②DKA、高血糖高滲狀態(tài)和乳酸性酸中毒伴高血糖；③各種嚴(yán)重的糖尿病急性或慢性并發(fā)癥；④手術(shù)、妊娠和分娩；⑤T2DM β細(xì)胞功能明顯減退者；⑥某些特殊類型糖尿病。
　　2．胰島素制劑  按作用起效快慢和維持時(shí)間，胰島素制劑可分為短（速）效、中效和長（慢）效三類。速效有普通（正規(guī)）胰島素（regular insulin，RI），皮下注射后發(fā)生作用快，但持續(xù)時(shí)間短，是唯一可經(jīng)靜脈注射的胰島素，可用于搶救DKA。中效胰島素有低精蛋白胰島素（neutral protamine Hagedorn，NPH，中性精蛋白胰島素）和慢胰島素鋅混懸液（1ente insulin zinc suspension）。長效制劑有精蛋白鋅胰島素注射液（protamine zinc：insulin，PZI，魚精蛋白鋅胰島素）和特慢胰島素鋅混懸液（ultralente insulin zinc slaspension）。幾種制劑的特點(diǎn)見表8-2-4，速效胰島素主要控制一餐飯后高血糖；中效胰島素主要控制兩餐飯后高血糖，以第二餐飯為主；長效胰島素?zé)o明顯作用高峰，主要提供基礎(chǔ)水平胰島素。
　　根據(jù)來源，目前胰島素制劑有基因重組人胰島素和豬胰島素。人胰島素比動(dòng)物來源的胰島素更少引起免疫反應(yīng)。
　　胰島素類似物指氨基酸序列與人胰島素不同，但仍能與胰島素受體結(jié)合，功能及作用與人胰島素相似的分子，目前已有多種不同氨基酸序列及作用特性的胰島素類似物，可提供更符合臨床需要的速效及長效制劑。已在國內(nèi)上市的有：
　　（1）速效胰島素類似物：①賴脯胰島素（instalin lispro）：將胰島素B鏈28位的脯氨酸（Pro）與29位的賴氨酸（Lys）次序顛倒（LysB28ProB29）；②門冬胰島素（insulin aspartt）：胰島素B鏈28位的脯氨酸被門冬氨酸取代（AspB28）。上述改變使胰島素分子自我聚合能力減弱，能保持單聚體或二聚體狀態(tài)，皮下注射后吸收加快，通常15分鐘起效，30～60分鐘達(dá)峰，持續(xù)2～5個(gè)小時(shí)。速效胰島素類似物可于進(jìn)餐前注射，起效快、達(dá)峰快、作用時(shí)間短，更符合進(jìn)餐時(shí)的生理需求。
　　（2）長效胰島素類似物：①甘精胰島素（insulin glargine）：胰島素A鏈21位的門冬氨酸換成甘氨酸，并在B鏈C末端加兩分子精氨酸，使等電點(diǎn)偏向酸性，在生理pH體液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，緩慢分解吸收。②胰島素Detemir：在胰島素B鏈29位賴氨酸上接一個(gè)游離脂肪酸側(cè)鏈，切去第30位蘇氨酸，經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。長效胰島素類似物提供的基礎(chǔ)胰島素水平較穩(wěn)定，血糖控制較好，低血糖發(fā)生減少。
　　胰島素吸入劑：有經(jīng)肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收3種方式，已開始上市。
　　注意事項(xiàng)：當(dāng)從動(dòng)物胰島素改為用人胰島素制劑時(shí)，發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)嚴(yán)密觀察。胰島素制劑類型、種類、注射技術(shù)、注射部位、患者反應(yīng)性差異、胰島素抗體形成等均可影響胰島素的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度和維持時(shí)間。腹壁注射吸收最快，其次分別為上臂、大腿和臀部。胰島素不能冰凍保存，應(yīng)避免溫度過高、過低（不宜>30℃或<2℃）及劇烈晃動(dòng)。我國常用制劑有每毫升含40U和100U兩種規(guī)格，使用時(shí)應(yīng)注意注射器與胰島素濃度匹配。某些患者需要混合使用速、中效胰島素，現(xiàn)有各種比例的預(yù)混制劑，最常用的是含30％短效和70％中效的制劑。胰島素"筆"型注射器使用預(yù)先裝滿胰島素的筆芯胰島素，不必抽吸和混合胰島素，使用方便且便于攜帶。
　　3．治療原則和方法  胰島素治療應(yīng)在綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行。胰島素劑量決定于血糖水平、β細(xì)胞功能缺陷程度、胰島素抵抗程度、飲食和運(yùn)動(dòng)狀況等，一般從小劑量開始，根據(jù)血糖水平逐漸調(diào)整。
　　生理性胰島素分泌有兩種模式：持續(xù)性基礎(chǔ)分泌保持空腹?fàn)顟B(tài)下葡萄糖的產(chǎn)生和利用相平衡；進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加使進(jìn)餐后血糖水平維持在一定范圍內(nèi)，預(yù)防餐后高血糖發(fā)生。胰島素治療應(yīng)力求模擬生理性胰島素分泌模式。
　　1型糖尿病：對(duì)病情相對(duì)穩(wěn)定、無明顯消瘦的患者，初始劑量約為0.5～1.0U/（kg?d）。維持晝夜基礎(chǔ)胰島素水平約需全天胰島素劑量的40％～50％，剩余部分分別用于每餐前。例如每餐前20～30分鐘皮下注射速效胰島素（或餐前即時(shí)注射速效胰島素類似物）使胰島素水平迅速增高，以控制餐后高血糖。提供基礎(chǔ)胰島素水平的方法：①睡前注射中效胰島素可保持夜間胰島素基礎(chǔ)水平，并減少夜間發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性，另于早晨給予小劑量中效胰島素可維持日間的基礎(chǔ)水平；②每天注射1～2次長效胰島素或長效胰島素類似物使體內(nèi)胰島素水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)而無明顯峰值。目前較普遍應(yīng)用的強(qiáng)化胰島素治療方案是餐前多次注射速效胰島素加睡前注射中效或長效胰島素。應(yīng)為患者制訂試用方案，逐漸調(diào)整，至達(dá)到良好血糖控制。一部分T1IDM患者在胰島素治療后一段時(shí)間內(nèi)病情部分或完全緩解，胰島素劑量減少或可以完全停用，稱為"糖尿病蜜月期"，通常持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。
　　2型糖尿病：胰島素作為補(bǔ)充治療，用于經(jīng)合理的飲食和口服降糖藥治療仍未達(dá)到良好控制目標(biāo)的患者，通常白天繼續(xù)服用口服降糖藥，睡前注射中效胰島素（早晨可加或不加小劑量）或每天注射1～2次長效胰島素。胰島素作為替代治療（一線用藥）的適應(yīng)證為：T2DM診斷時(shí)血糖水平較高，特別是體重明顯減輕的患者；口服降糖藥治療反應(yīng)差伴體重減輕或持續(xù)性高血糖的患者；難以分型的消瘦的糖尿病患者。此外，在T2DM患者胰島素補(bǔ)充治療過程中，當(dāng)每日胰島素劑量已經(jīng)接近50U時(shí)，可停用胰島素促分泌劑而改成替代治療。應(yīng)用胰島素作為T2DM替代治療時(shí)，可每天注射2次中效胰島素或預(yù)混制劑；β細(xì)胞功能極差的患者應(yīng)按與T1DM類似的方案長期采用強(qiáng)化胰島素治療。
　　采用強(qiáng)化胰島素治療方案后，有時(shí)早晨空腹血糖仍然較高，可能的原因?yàn)椋孩僖归g胰島素作用不足；②"黎明現(xiàn)象（dawn phenomenon）"：即夜間血糖控制良好，也無低血糖發(fā)生，僅于黎明短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)高血糖，可能由于清晨皮質(zhì)醇、生長激素等胰島素拮抗素激素分泌增多所致；③Somogyi效應(yīng)：即在夜間曾有低血糖，在睡眠中未被察覺，但導(dǎo)致體內(nèi)胰島素拮抗素激素分泌增加，繼而發(fā)生低血糖后的反跳性高血糖。夜間多次（于0、2、4、6、8時(shí)）測(cè)定血糖，有助于鑒別早晨高血糖的原因。
　　采用強(qiáng)化胰島素治療時(shí)，低血糖癥發(fā)生率增加，應(yīng)注意避免、及早識(shí)別和處理。2歲以下幼兒、老年患者、已有晚期嚴(yán)重并發(fā)癥者不宜采用強(qiáng)化胰島素治療。
　　持續(xù)皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，又稱胰島素泵）是一種更為完善的強(qiáng)化胰島素治療方法，放置速效胰島素或速效胰島素類似物的容器通過導(dǎo)管分別與針頭和泵連接，針頭置于腹部皮下組織，用可調(diào)程序的微型電子計(jì)算機(jī)控制胰島素輸注，模擬胰島素的持續(xù)基礎(chǔ)分泌和進(jìn)餐時(shí)的脈沖式釋放。定期更換導(dǎo)管和注射部位以避免感染及針頭堵塞。嚴(yán)格的無菌技術(shù)、密切的自我監(jiān)測(cè)血糖和正確與及時(shí)的程序調(diào)整是保持良好血糖控制的必備條件。
　　人工胰由血糖感受器、微型電子計(jì)算機(jī)和胰島素泵組成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖濃度的動(dòng)態(tài)變化，將信息傳給電子計(jì)算機(jī)，指令胰島素泵輸出胰島素，模擬胰島β細(xì)胞分泌胰島素的模式。目前尚未廣泛應(yīng)用。
　　糖尿病患者在急性應(yīng)激時(shí)，如重癥感染、急性心肌梗死、腦卒中或急癥手術(shù)等，容易促使代謝紊亂迅速惡化。此時(shí)不論哪一種類型糖尿病，也不論原用哪一類藥物，均應(yīng)按實(shí)際需要，使用胰島素治療以渡過急性期，待急性并發(fā)癥痊愈或緩解后再調(diào)整糖尿病治療方案。急性期血糖控制良好與急性并發(fā)癥的預(yù)后有密切關(guān)系，但應(yīng)注意避免發(fā)生低血糖，對(duì)老年、合并急性心肌梗死或腦卒中的患者尤其要小心。糖尿病患者如需施行擇期大手術(shù)，尤其是在全身麻醉下施行手術(shù)，應(yīng)至少在手術(shù)前3天即開始使用或改用胰島素治療，宜選用短效胰島素或聯(lián)合應(yīng)用短效和中效制劑，術(shù)后恢復(fù)期再調(diào)整糖尿病治療方案。上述情況下，如需靜脈滴注葡萄糖液，可每2～4g葡萄糖加入1U短效胰島素。
　　4．胰島素的抗藥性和不良反應(yīng)  各種胰島素制劑因本身來源、結(jié)構(gòu)、成分特點(diǎn)及含有一定量的雜質(zhì)，故有抗原性和致敏性。牛胰島素的抗原性最強(qiáng)，其次為豬胰島素，人胰島素最弱。，人體多次接受胰島素注射約1個(gè)月后，血中可出現(xiàn)抗胰島素抗體。臨床上只有極少數(shù)患者表現(xiàn)為胰島素抗藥性，即在無酮癥酸中毒也無拮抗胰島素因素存在的情況下，每日胰島素需要量超過100U或200U。此時(shí)應(yīng)選用單組分人胰島素速效制劑。如皮下注射胰島素不能降低血糖，可試用靜脈注射20U并觀察1/2～1小時(shí)后血糖是否肯定下降，如仍無效，應(yīng)迅速加大胰島素劑量，給予靜脈滴注，有時(shí)每日劑量可達(dá)1000U以上，并可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松每日40～80mg）及口服降糖藥治療。此時(shí)胰島素可從已形成的復(fù)合物中分離而使循環(huán)中游離胰島素驟增，引起嚴(yán)重低血糖，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)、及早發(fā)現(xiàn)和處理。胰島素抗藥性經(jīng)適當(dāng)治療后可消失。
　　胰島素的主要不良反應(yīng)是低血糖反應(yīng)，與劑量過大和（或）飲食失調(diào)有關(guān)，多見于接受強(qiáng)化胰島素治療者。其臨床表現(xiàn)、診斷和治療參閱第八篇第三章。胰島素治療初期可因鈉潴留而發(fā)生輕度水腫，可自行緩解；部分患者出現(xiàn)視力模糊，為晶狀體屈光改變，常于數(shù)周內(nèi)自然恢復(fù)。
　　胰島素過敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為注射部位瘙癢，繼而出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹，全身性蕁麻疹少見，可伴惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸癥狀，罕見嚴(yán)重過敏反應(yīng)（如血清病、過敏性休克）。處理措施包括更換胰島素制劑，使用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素以及脫敏療法等。嚴(yán)重者需停止或暫時(shí)中斷胰島素治療。脂肪營養(yǎng)不良為注射部位皮下脂肪萎縮或增生，停止在該部位注射后可緩慢自然恢復(fù)，應(yīng)經(jīng)常更換注射部位以防止其發(fā)生。隨著胰島素制劑的改進(jìn)，目前過敏反應(yīng)和脂肪營養(yǎng)不良已甚少發(fā)生。
　　（七）胰升糖素樣多肽1類似物和DPPⅣ抑制劑
　　胰升糖素樣多肽1（glucagon-1ike peptide 1，GLP-1）由腸道L細(xì)胞分泌，其主要活性形式為GLP-1（7-36）酰胺，可使T2DM患者血糖降低，作用機(jī)制如下：①刺激胰島β細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌；②抑制胰升糖素分泌，減少肝葡萄糖輸出；③延緩胃內(nèi)容物排空；④改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性；⑤抑制食欲及攝食。此外，GLP-1還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、減少凋亡，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量。GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去生物活性，其半衰期不足2分鐘。采用長作用GLP-1類似物或DPPⅣ抑制劑可延長其作用時(shí)間。長作用GLP-1類似物有Exenatide（及其長效制劑Exenatide LAR）和Liraglutide等，須注射給藥；DPPFⅣ抑制劑有Vildagliptin、sitagliptin和Saxagliptin等，可口服給藥。
　　（八）胰腺移植和胰島細(xì)胞移植
　　治療對(duì)象主要為T1DM患者，目前尚局限于伴終末期腎病的T1DM患者。單獨(dú)胰腺移植或胰腎聯(lián)合移植可解除對(duì)胰島素的依賴，改善生活質(zhì)量。胰島細(xì)胞移植技術(shù)已取得一定進(jìn)展，2000年Edmonton方案公布后，在全球各胰島移植中心進(jìn)行了試驗(yàn)，移植成功率有一定提高，但目前仍處于試驗(yàn)階段，許多問題有待解決。胰腺移植或胰島細(xì)胞移植均宜在技術(shù)精良、經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。
　　（九）糖尿病慢性并發(fā)癥的治療原則
　　糖尿病慢性并發(fā)癥是患者致殘、致死的主要原因，強(qiáng)調(diào)早期防治。應(yīng)定期進(jìn)行各種慢性并發(fā)癥篩查，以便早期診斷處理。糖尿病各種慢性并發(fā)癥的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，存在共同危險(xiǎn)因素以及各自特殊的發(fā)病機(jī)制。防治策略首先應(yīng)該是全面控制共同危險(xiǎn)因素，包括積極控制高血糖、嚴(yán)格控制血壓、糾正脂代謝紊亂、抗血小板治療（例如阿司匹林）、控制體重、戒煙和改善胰島素敏感性等并要求達(dá)標(biāo)（表8-2-2）。糖尿病高血壓、血脂紊亂和大血管病變的治療原則與非糖尿病患者相似，但治療更為積極，要求更為嚴(yán)格。中國高血壓防治指南（2005年修訂版）建議，糖尿病患者血壓應(yīng)控制在130/80mmHg以下；如尿蛋白排泄量達(dá)到1g/24h，血壓應(yīng)控制低于125/75mmHg，但要避免出現(xiàn)低血壓或血壓急速下降。糖尿病作為冠心病等危癥，LDL-C治療的目標(biāo)值為<2.6mmol/L（100mg/d1）。嚴(yán)格代謝控制可顯著推遲糖尿病微血管并發(fā)癥和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)糖尿病腎病應(yīng)注意早期篩查微量白蛋白尿及評(píng)估GFR，臨床上糖尿病腎病的診斷是依據(jù)糖尿病史、有微量白蛋白尿或蛋白尿，并能排除其他腎臟疾病后作出。UAER的變異較大，應(yīng)多次檢測(cè)，在3～6個(gè)月內(nèi)連續(xù)測(cè)3次，其中2次異常方能診斷。糖尿病腎病抗高血壓治療可延緩GFR的下降速度，降壓治療的目標(biāo)值已于上述，早期腎病應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）除可降低血壓外，還可減輕微量白蛋白尿；減少蛋白質(zhì)攝人量對(duì)早期腎病及腎功能不全的防治均有利，臨床腎病（Ⅳ期）即要開始低蛋白飲食，腎功能正常的患者，飲食蛋白量為每天每公斤體重0.8g，GFR下降后進(jìn)一步減至0.6g并加用復(fù)方曠酮酸；PKC>B抑制劑（ruboxistaurin）治療糖尿病腎病可能有一定益處；盡早給予促紅細(xì)胞生成素（EPO）糾正貧血、盡早進(jìn)行透析治療，注意殘余腎功能的保存等。應(yīng)由專科醫(yī)生對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變定期進(jìn)行檢查，必要時(shí)盡早應(yīng)用激光光凝治療，爭(zhēng)取保存視力；RAS抑制劑、PKC-β抑制劑和VEGF抗體（pegaptanib）治療視網(wǎng)膜病變可能有一定前景。對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變尚缺乏有效治療方法，通常在綜合治療的基礎(chǔ)上，采用多種維生素、醛糖還原酶抑制劑、肌醇以及對(duì)癥治療等可改善癥狀。對(duì)于糖尿病足，強(qiáng)調(diào)注意預(yù)防，防止外傷、感染，積極治療血管病變和末梢神經(jīng)病變。
　　（十）糖尿病合并妊娠的治療
　　無論是妊娠期糖尿病或原有糖尿病而合并妊娠，妊娠對(duì)糖尿病以及糖尿病對(duì)孕婦和胎兒均有復(fù)雜的相互影響。母體供應(yīng)本身及胎兒所需葡萄糖，妊娠早期嘔吐、進(jìn)食減少時(shí)易出現(xiàn)低血糖和饑餓性酮癥酸中毒；妊娠中、晚期胰島素拮抗激素如胎盤催乳素（HPL）和雌激素等分泌增多及胰島素降解加速，使患者胰島素需要量增多，若胰島素用量不足，易出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒；分娩后胎盤排出，多種胰島素拮抗因素迅速消失，對(duì)胰島素敏感性突然增加，若胰島素用量未及時(shí)減少，則易發(fā)生低血糖癥。此外，胎兒畸形、流產(chǎn)、死產(chǎn)、巨大胎兒或胎兒生長遲緩、新生兒低血糖癥、呼吸窘迫綜合征等以及妊娠期高血壓疾病等患病率和病死率均明顯升高，給孕婦和胎兒帶來不利影響。
　　受孕時(shí)和整個(gè)妊娠期糖尿病病情控制良好對(duì)確保母、嬰安全至關(guān)重要。由于胎兒先天性畸形危險(xiǎn)性最大的時(shí)期是受孕7周內(nèi)或停經(jīng)9周前，因而糖尿病婦女應(yīng)于接受胰島素治療使血糖控制正常后才受孕，產(chǎn)前咨詢極為重要。醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療原則與非妊娠患者相同，務(wù)使孕婦體重正常增長。應(yīng)選用短效和中效胰島素，注意調(diào)節(jié)劑量。禁用口服降血糖藥。在整個(gè)妊娠期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)孕婦血糖水平和胎兒情況。通常孕36周前早產(chǎn)嬰兒死亡率較高，38周后胎兒宮內(nèi)死亡率增高，故主張選擇36～38周進(jìn)行引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)。但目前認(rèn)為應(yīng)根據(jù)胎兒和母親的具體情況綜合考慮，特別是妊娠期糖尿病，可爭(zhēng)取足月妊娠自然分娩。產(chǎn)后注意對(duì)新生兒低血糖癥的預(yù)防和處理。