第四章  血脂異常和脂蛋白異常血癥
　　血脂異常（dyslipidemia）指血漿中脂質量和質的異常。由于脂質不溶或微溶于水，在血漿中必須與蛋白質結合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂異常實際上表現為脂蛋白異常血癥（dyslipoproteinemia）。血脂異常少數為全身性疾病所致（繼發性），多數是遺傳缺陷與環境因素相互作用的結果（原發性）。血脂異常可作為代謝綜合征的組分之一，與多種疾病如肥胖癥、2型糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中等密切相關。長期血脂異常可導致動脈粥樣硬化、增加心腦血管病的發病率和死亡率。隨著生活水平提高和生活方式改變，我國血脂異常的患病率已明顯升高。據《中國居民營養與健康現狀（2004年）》報道，我國成人血脂異常患病率為18.6％，估計患病人數1.6億。防治血脂異常對延長壽命、提高生活質量具有重要意義。
　　【血脂和脂蛋白概述】
　　（一）血脂、脂蛋白和載脂蛋白
　　血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。
　　血漿脂蛋白是由蛋白質[載脂蛋白（apoprotein，Apo）]和甘油三酯、膽固醇、磷脂等組成的球形大分子復合物。應用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為5大類：乳糜微粒（chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）。這5類脂蛋白的密度依次增加，而顆粒則依次變小。此外，還有脂蛋白（a）[Lp（a）]。各類脂蛋白上述4種成分的組成及其比例不同，因而其理化性質、代謝途徑和生理功能也各有差異（表8-4-1）。
　　載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質，因其與脂質結合在血漿中轉運脂類的功能而命名。已發現有20多種Apo。常用的分類法是Alaupovic提出的ABC分類法，按載脂蛋白的組成分為Apo A、B、C、D、E。由于氨基酸組成的差異，每一型又可分若干亞型。例如，Apo A可分AI、AⅡ、AⅣ；Apo B可分B48、Bl00；Apo C可分C I、CⅡ、C Ⅲ；Apo E有E I、EⅢ等。載脂蛋白除了與脂質結合形成水溶性物質、成為轉運脂類的載體以外，還可參與酶活動的調節以及參與脂蛋白與細胞膜受體的識別和結合反應。
　　（二）脂蛋白及其代謝
　　人體脂蛋白有兩條代謝途徑：外源性代謝途徑指飲食攝人的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程；內源性代謝途徑是指由肝臟合成的VLDL轉變為IDL和LDL，以及LDL被肝臟或其他器官代謝的過程。此外，還有一個膽固醇逆轉運途徑，即HDL的代謝。
　　1．乳糜微粒  CM顆粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主要功能是把外源性甘油三酯運送到體內肝外組織。由于CM顆粒大，不能進入動脈壁內，一般不致引起動脈粥樣硬化，但易誘發急性胰腺炎；CM殘粒可被巨噬細胞表面受體所識別而攝取，可能與動脈粥樣硬化有關。
　　2．極低密度脂蛋白  VLDL顆粒比CM小，密度約為1，也富含甘油三酯，但所含膽固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把內源性甘油三酯運送到體內肝外組織，也向外周組織間接或直接提供膽固醇。目前多認為VLDL水平升高是冠心病的危險因素。
　　3．低密度脂蛋白  LDL顆粒比VLDL小，密度比VIDL高，膽固醇所占比例特別大，ApoB100占其Apo含量的95％。LDL的主要功能是將膽固醇轉運到肝外組織，為導致動脈粥樣硬化的重要脂蛋白。經過氧化或其他化學修飾后的LDL，具有更強的致動脈粥樣硬化作用。LDL為異質性顆粒，其中LDL3為小而致密的LDL（sLDL）。由于小顆粒LDL容易進入動脈壁內，且更容易被氧化修飾，所以具有更強的致動脈粥樣硬化作用。
　　4．高密度脂蛋白  HDL顆粒最小，密度最高，蛋白質和脂肪含量約各占一半，載脂蛋白以Apo AI和Apo AⅡ為主。HDL的生理功能是將外周組織包括動脈壁在內的膽固醇轉運到肝臟進行代謝，這一過程稱為膽固醇的逆轉運，可能是HDL抗動脈粥樣硬化作用的主要機制。
　　（三）血脂及其代謝
　　1．膽固醇  食物中的膽固醇（外源性）主要為游離膽固醇，在小腸腔內與磷脂、膽酸結合成微粒，在腸黏膜吸收后與長鏈脂肪酸結合形成膽固醇酯。大部分膽固醇酯形成CM，少量組成VLDL，經淋巴系統進入體循環。內源性膽固醇在肝和小腸黏膜由乙酸合成而來，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代謝產生的乙酰輔酶A是合成膽固醇的基質，合成過程受3羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶催化。循環中膽固醇的去路包括構成細胞膜，生成類固醇激素、維生素D、膽酸鹽，儲存于組織等。未被吸收的膽固醇在小腸下段轉化為類固醇隨糞便排出。排人腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經腸肝循環回收肝臟再利用。
　　2．甘油三酯  外源性甘油三酯來自食物，消化、吸收后成為乳糜微粒的主要成分。內源性甘油三酯主要由小腸（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，構成脂蛋白（主要是VLDL）后進入血漿。血漿中的甘油三酯是機體恒定的能量來源，它在LPL作用下分解為FFA供肌細胞氧化或儲存于脂肪組織。脂肪組織中的脂肪又可被脂肪酶水解為FFA和甘油，進入循環后供其他組織利用。
　　【分類】
　　（一）表型分類
　　目前國際通用世界衛生組織（WHO）制定的分類系統。根據各種脂蛋白升高的程度將脂蛋白異常血癥分為5型，其中第Ⅱ型又分為2個亞型，共6型（表8-4-2）。其中Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型較常見。本分類法不涉及病因，稱為表型分類。
　　臨床上也可簡單地將血脂異常分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥（表8-4-3）。
　　（二）按是否繼發于全身系統性疾病分類
　　分為原發性和繼發性血脂異常兩大類。繼發性血脂異常可由于全身系統性疾病所引起，也可由于應用某些藥物所引起。在排除了繼發性血脂異常后，就可以診斷為原發性血脂異常。原發性和繼發性血脂異常可同時存在。
　　（三）基因分類
　　相當一部分原發性血脂異常患者存在一個或多個遺傳基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂異常多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向，稱為家族性脂蛋白異常血癥，包括頗為常見而突變基因尚未確定的家族性混合型高脂血癥、家族性高甘油三酯血癥。原因不明的稱為散發性或多基因性脂蛋白異常血癥。
　　【病因和發病機制】
　　脂蛋白代謝過程極為復雜，不論何種病因，若引起脂質來源、脂蛋白合成、代謝過程關鍵酶異常或降解過程受體通路障礙等，均可能導致血脂異常。
　　（一）原發性血脂異常
　　家族性脂蛋白異常血癥是由于基因缺陷所致。某些突變基因已經闡明，如家族性LPL缺乏癥和家族性Apo CⅡ缺乏癥可因為CM、VLDL降解障礙引起I型或V型脂蛋白異常血癥；家族性高膽固醇血癥由于LDL受體缺陷影響LDL的分解代謝，家族性ApoB100缺陷癥由于LDL結構異常影響與LDL受體的結合，二者主要表現為Ⅱa型脂蛋白異常血癥等。
　　大多數原發性血脂異常原因不明、呈散發性，認為是由多個基因與環境因素綜合作用的結果。臨床上血脂異常可常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異常或糖尿病等疾病同時發生，并伴有高胰島素血癥，這些被認為均與胰島素抵抗有關，稱為代謝綜合征。血脂異常可能參與上述疾病的發病，至少是其危險因素，或與上述疾病有共同的遺傳或環境發病基礎。有關的環境因素包括不良的飲食習慣、體力活動不足、肥胖、年齡增加以及吸煙、酗酒等。
　　（二）繼發性血脂異常
　　1．全身系統性疾病  如糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統性紅斑狼瘡、骨髓瘤等可引起繼發性血脂異常。
　　2．藥物  如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等。長期大量使用糖皮質激素可促進脂肪分解、血漿TC和TG水平升高。
　　【臨床表現】
　　血脂異常可見于不同年齡、性別的人群，某些家族性血脂異常可發生于嬰幼兒。血脂異常的臨床表現主要包括：
　　（一）黃色瘤、早發性角膜環和脂血癥眼底改變
　　由于脂質局部沉積所引起，其中以黃色瘤較為常見。黃色瘤是一種異常的局限性皮膚隆起，顏色可為黃色、橘黃色或棕紅色，多呈結節、斑塊或丘疹形狀，質地一般柔軟，最常見的是眼瞼周圍扁平黃色瘤。早發性角膜環出現于40歲以下，多伴有血脂異常。嚴重的高甘油三酯血癥可產生脂血癥眼底改變。
　　（二）動脈粥樣硬化
　　脂質在血管內皮沉積引起動脈粥樣硬化，引起早發性和進展迅速的心腦血管和周圍血管病變。某些家族性血脂異常可于青春期前發生冠心病，甚至心肌梗死。
　　血脂異常可作為代謝綜合征的一部分，常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異常或糖尿病等疾病同時存在或先后發生。嚴重的高膽固醇血癥有時可出現游走性多關節炎。嚴重的高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎，應予重視。
　　血脂異常可見于不同年齡、性別的人群。血脂異常可表現為黃色瘤，最常見的是眼瞼周圍扁平黃色瘤；嚴重的高甘油三酯血癥可產生脂血癥眼底改變。早發性角膜環出現于40歲以下，多伴有血脂異常。脂質在血管內皮沉積引起動脈粥樣硬化，引起早發性和進展迅速的心腦血管和周圍血管病變。血脂異常可作為代謝綜合征的一部分，常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異常或糖尿病等疾病同時存在或先后發生。嚴重的高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎，應予重視。多數血脂異常患者無任何癥狀和異常體征，而于常規血液生化檢查時被發現。