內分泌系統疾病
　　第一章  總    論
　　為了適應不斷改變著的內外界環境并保持機體內環境的相對穩定性，人體必須依賴于神經、內分泌和免疫系統的相互配合和調控，使各器官系統的活動協調一致，共同擔負起機體的代謝、生長、發育、生殖、運動、衰老和病態等生命現象。內分泌系統除其固有的內分泌腺（垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、。腎上腺、性腺和胰島）外，尚有分布在心血管、胃腸、腎、脂肪組織、腦（尤其下丘腦）的內分泌組織和細胞。它們所分泌的激素，可通過血液傳遞（內分泌），也可通過細胞外液局部或鄰近傳遞（旁分泌），乃至所分泌的物質直接作用于自身細胞（自分泌），更有細胞內的化學物直接作用在自身細胞稱為胞內分泌（intracrine）。內分泌系統輔助神經系統將體液性信息物質傳遞到全身各靶細胞，發揮其對細胞的生物作用。激素要在細胞發揮作用必須具有識別微量激素的受體，并在與激素結合后，改變受體的立體構象，進而通過第二信使在細胞內進行信號放大和轉導，促進蛋白合成和酶促反應，表達其生物學活性。
　　對內分泌學的認識，經歷了三個階段：①腺體內分泌學研究：將內分泌腺切除，觀察切除前、后的生理生化改變以及激素補充后的恢復情況，豐富了對各個內分泌腺的認識。②組織內分泌學研究：激素的提純及其抗體制備，經放射免疫測定，奠定了微量激素測定的特異性和高度敏感性，由此又推動了微量檢測技術的發展，使微量激素可精確測定。免疫熒光顯微技術利用抗體與細胞表面或內部高分子（抗原）的特異性結合，對進行定位研究有積極意義，如胰島p細胞分泌顆粒的胞吐（exocytosis）的研究。③分子內分泌學研究：目前內分泌學的研究已從細胞水平進入分子水平研究，通過激素基因、受體克隆、基因表達、轉錄和翻譯的調控、基因點突變、基因缺失和敲除、基因插人的研究，探討激素作用機制、細胞內信號放大與轉錄以及細胞代謝、增生、分化、凋亡等熱點。國內運用基因工程技術合成激素及其類似物，已廣泛應用于臨床，造福人類。
　　【激素分類與生化】
　　（一）激素分類
　　已知的激素和化學介質達150種，根據其化學特性可將激素分為四類：
　　1．肽類激素  蛋白質和肽類激素都是由多肽組成，經基因轉錄，翻譯出蛋白質和肽類激素前體，經裂解和（或）加工形成具有活性的物質而發揮作用。例如前甲狀旁腺素原可轉變為甲狀旁腺素原，再轉變為甲狀旁腺素；類似轉變見于胰島素，它是由一條長鏈多肽經蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素-促皮質素原（proopiomelanocortin，POMC）在不同細胞可降解為多種激素。降鈣素基因在不同組織的mRNA，可翻譯出不同的肽，如在神經細胞內轉變為降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP），而在甲狀腺透明細胞內轉變為降鈣素。
　　2．氨基酸類激素  甲狀腺素（T4）和小部分三碘甲腺原氨酸（T3）系在甲狀腺球蛋白分子中經酪氨酸碘化和偶聯而成，T4、T3在甲狀腺濾泡細胞內經多個步驟而合成并貯存于濾泡膠質，然后再由濾泡上皮細胞所釋放。
　　3．胺類激素  如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺可由酪氨酸轉化而來，需要多個酶的參與。5-羥色胺（血清素）則來自色氨酸，經過脫羧和羥化而成。褪黑素（melatonin）也來自色氨酸。
　　4．類固醇激素  核心為環戊烷多氫菲，腎上腺和性腺可將膽固醇經過多個酶（如鏈裂酶、羥化酶、脫氫酶、異構酶等）的參與和作用，轉變成為糖皮質激素（皮質醇）、鹽皮質激素（醛固酮）、雄性激素（脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮）。睪丸主要產生睪酮和二氫睪酮，卵巢主要產生雌二醇和孕酮。維生素D3由皮膚7-脫氫膽固醇在紫外線和一定溫度下合成，然后需經肝25羥化，再經腎1α羥化，形成活性1，25二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。
　　（二）激素降解與轉換
　　激素通過血液、淋巴液和細胞外液而轉運到靶細胞部位發揮作用，并經肝腎和靶細胞代謝降解而滅活。血液中肽類激素的半衰期僅3～7分鐘，而非水溶性激素，如甲狀腺激素、類固醇激素則與轉運蛋白（甲狀腺素、皮質類固醇、性激素結合球蛋白、白蛋白）結合半衰期可延長。激素濃度和轉運蛋白結合量、親和性均可影響其結合型和游離型激素的比值。游離型激素可進入細胞內發揮其生物作用并參與激素合成的反饋調節。
　　血漿激素濃度（PL）依賴于激素分泌率（SR）及其代謝率和排出率，即代謝清除率（MCR），PL=SR/MCR。肽類激素經蛋白酶水解；甲狀腺激素經脫碘、脫氨基、解除偶聯而降解；而類固醇激素經還原、羥化并轉變為與葡萄糖醛酸結合的水溶性物質由膽汁和尿中排出。激素的分泌、在血中與蛋白結合及其最終降解，使激素水平保持動態平衡，而其中最主要決定因素是激素的生成和分泌率。
　　（三）激素的作用機制
　　激素要發揮作用，首先必須轉變為具有活性的激素，如T4轉變為T3，以便與其特異性受體結合。根據激素受體所在部位不同，可將激素作用機制分為兩類：①肽類激素、胺類激素、細胞因子、前列腺素作用于細胞膜受體；②類固醇激素、T3、維生素D、視黃酸（維生素A酸）作用于細胞核內受體（表7-1-1）。受體有兩個主要功能，一是識別微量的激素，二是與激素結合后可將信息在細胞內轉變為生物活性作用。
　　1．細胞膜受體  作用于細胞膜受體的激素種類很多，作用機制比較復雜，按不同作用機制可將細胞膜受體分為四類。可以通過磷酸化和非磷酸化途經介導各種生物反應（圖7-1-1）。G蛋白偶聯受體（GPCR）可以通過刺激（或抑制）cAMP、PKA途徑；或通過鈣調蛋白，Ca2＋依賴性激酶通路；也可通過活化K＋、Ca2＋通道；或則通過磷脂酶C、DAG、IP3、PKC、電壓門控Ca2＋通道等而發揮其生物作用。激素與受體結合可使受體構象發生改變，可使Gs（興奮性G蛋白）或Gi（抑制性G蛋白）的α、β、γ亞單位三者中的α亞單位與鳥苷三磷酸（GTP）結合到激素-受體復合物，從而作用于腺苷酸環化酶促使（或抑制）ATP轉變為cAMP（第二信使），cAMP與cAMP依賴性蛋白激酶的調節亞單位結合，從而釋放催化亞單位并激活蛋白激酶，進入細胞核后，使轉錄因子磷酸化并激活，促進mRNA和蛋白合成，產生相應生物反應。Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP轉變為ADP，從而再與Gβ、Gγ結合而失活，終止生物作用。受體磷酸化可與抑制蛋白相互作用而脫敏，從而解除其生物作用。
　　激素-受體復合物可使受體變構，使鈣通道開放，鈣離子向細胞內流，并使細胞內鈣離子由細胞器釋放，從而使細胞內鈣離子濃度增加，激活蛋白激酶，繼而使蛋白磷酸化而發揮生物作用。鈣離子可通過鈣調蛋白而改變蛋白構型，增強酶的催化作用，如腺（鳥）苷酸環化酶和磷酸二酯酶活性，從而影響cAMP、cGMP濃度。
　　某些激素可以通過受體而興奮G蛋白，使細胞膜磷脂酶（phospholipase）C激活，繼而使磷脂酰肌醇裂解為三磷酸肌醇（IP3）和二酯酰甘油（DAG），后二者均為第二信使，可將激素等細胞外信息傳遞到細胞內。DAG可激活蛋白激酶（protein kinase）C，使蛋白磷酸化，IP3可使細胞內質網和線粒體釋放Ca2＋。蛋白激酶C與Ca2＋偶聯可使激素作用充分發揮。
　　含有內在酪氨酸激酶的受體則可通過IRS而激活MAPK、PI3K、核糖體S6激酶（RSK）途徑，或通過Raf、MAPK、RSK途徑影響細胞代謝和細胞生長、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四條途徑：①配基誘導胞吞和下調細胞表面受體數；②酪氨酸磷酸酶脫磷酸而失活；③將蛋白酪氨酸上的磷酸轉交給ADP；④與ras結合的GTP水解成為GDP。
　　不含內在酪氨酸激酶的細胞因子受體則可通過MAPK、JAK、信號轉導和轉錄活化物（STAT）和IRS-1、IRS-2、PI3K途徑。
　　絲氨酸激酶受體則可通過Smads（細胞內信號途徑的關鍵效應分子）發揮轉導和轉錄作用，作用多效性（自分泌和旁分泌）可以抑制生長因子。
　　2．核受體和細胞質受體  激素濃度、受體數量與親和性決定細胞的生物應答性（生物反應）。類固醇激素、甲狀腺激素、1，25-（OH）2D3和維A酸通過結構類似的受體超家族在細胞內發揮作用，以基因組作用方式促使DNA基因轉錄和mRNA翻譯而產生蛋白和酶，改變細胞的生物作用。未結合配基的類固醇受體處于非活動狀態，和熱休克蛋白相結合；當類固醇受體與其配基結合后，便與輔壓抑物熱休克蛋白分離，并誘導輔活化物，受體變構；受體與受體結合成為二聚體（同型或雜二聚體），然后結合到細胞核的DNA激素應答元件（hormone response element，HRE）。激素-受體復合物刺激或抑制特異性基因的轉錄。不同類固醇激素可作用于不同的類固醇應答元件，通過轉錄因子，調節DNA、mRNA表達和蛋白合成，如組蛋白乙酰轉移酶修飾染色質結構，增強RNA聚合酶Ⅱ介導的轉錄改變細胞的代謝、細胞生長、分化以及生物反應（圖7-1-2）。核受體的非基因組作用，如離子交換、激素釋放等生物作用，與基因組應答反應是相輔相成的。
　　【內分泌系統的調節】
　　（一）神經系統與內分泌系統的相互調節
　　內分泌系統直接由下丘腦所調控，下丘腦含有重要的神經核，具有神經分泌細胞的功能，可以合成、釋放激素和抑制激素，通過垂體門靜脈系統進入腺垂體，調節腺垂體各種分泌細胞激素的合成和分泌。下丘腦視上核及腦室旁核分別分泌血管加壓素（抗利尿激素）和催產素，經過神經軸突進入神經垂體，貯存并由此向血液釋放激素。通過腺垂體所分泌的激素對靶腺如腎上腺、甲狀腺和性腺進行調控，亦可直接對靶器官、靶細胞進行調節。下丘腦是聯系神經系統和內分泌系統的樞紐，也受中樞神經系統其他各部位的調控。神經細胞具有傳導神經沖動的能力，它們可分泌各種神經遞質，如去甲腎上腺素、乙酰膽堿、5-羥色胺、多巴胺、γ氨基丁酸等，通過突觸后神經細胞表面的膜受體，影響神經分泌細胞。下丘腦與垂體之間已構成一個神經內分泌軸（表7-1-2），以調整周圍內分泌腺及靶組織。
　　內分泌系統對中樞神經系統包括下丘腦也有直接調整其功能的作用，一個激素可作用于多個部位，而多種激素也可作用在同一器官組織，包括神經組織，發揮不同的作用。應激情況下，促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）-促腎上腺皮質激素（ACTH）-皮質醇分泌增加，加強血糖的調節，提高血管對去甲腎上腺素的反應性，限制血容量丟失，減少組織損傷和炎癥反應，CRH和皮質醇還可直接作用于中樞神經和交感神經系統。
　　（二）內分泌系統的反饋調節
　　下丘腦、垂體與靶腺（甲狀腺、腎上腺皮質和性腺）之間存在反饋調節，如CRH通過垂體門靜脈而刺激垂體促腎上腺皮質激素分泌細胞分泌ACTH，而ACTH水平增加又可興奮腎上腺皮質束狀帶分泌皮質醇，使血液皮質醇濃度升高，而升高的皮質醇濃度反過來可作用在下丘腦，抑制CRH的分泌，并在垂體部位抑制ACTH的分泌，從而減少腎上腺分泌皮質醇，維持三者之間的動態平衡，這種通過先興奮后抑制達到相互制約保持平衡的機制，稱為負反饋。但在月經周期中除了有負反饋調節，還有正反饋調節，如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生長，通過分泌雌二醇，它不僅使促卵泡素分泌增加，而且還可促進黃體生成素及其受體數量增加，以便達到共同興奮，促進排卵和黃體形成，這是一種相互促進，為完成一定生理功能所必需。反饋控制是內分泌系統的主要調節機制，使相處較遠的腺體之間相互聯系，彼此配合，保持機體內環境的穩定性，并克服各種病理狀態。反饋調節現象也見于內分泌腺和體液代謝物質之間，例如胰島β細胞的胰島素分泌與血糖濃度之間成正相關，血糖升高可刺激胰島素分泌，而血糖過低可抑制胰島素分泌。應激時，血管加壓素可促使．ACTH、GH和PRL分泌增加，而全身性疾病時則可抑制下丘腦一垂體一甲狀腺系統，減少甲狀腺激素的分泌，產生低T3、低T4綜合征。
　　（三）免疫系統和內分泌功能
　　內分泌、免疫和神經三個系統之間可通過相同的肽類激素和共有的受體相互作用，形成一個完整的調節環路。神經內分泌系統對機體免疫有調節作用，淋巴細胞膜表面有多種神經遞質及激素的受體，表明神經內分泌系統通過其遞質或激素與淋巴細胞膜表面受體結合介導免疫系統的調節。如糖皮質激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫應答，而生長素、甲狀腺激素和胰島素能促進免疫應答。乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、內啡肽以及5-羥色胺等神經遞質對免疫應答的影響因免疫細胞的種類不同而作用各異。ACTH既可由垂體產生，又可由淋巴細胞產生。ACTH既可刺激腎上腺皮質產生和釋放糖皮質激素，又可作用于免疫系統，抑制抗體的生成。內啡肽與淋巴細胞的相應受體結合，增強淋巴細胞的有絲分裂和非殺傷活性，促進單核細胞和中性粒細胞的趨化性，抑制抗體的產生。下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）不僅作用于腦垂體細胞，調節ACTH及內啡肽的分泌，也作用于免疫細胞，影響腎上腺皮質功能和免疫功能。
　　免疫系統在接受神經內分泌系統調節的同時，亦有反向調節作用。近年發現，神經內分泌細胞膜上有免疫反應產物如白細胞介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-6等）、胸腺肽等細胞因子的受體，免疫系統也可通過細胞因子對神經內分泌系統的功能發生影響。例如，在下丘腦神經元上有IL-1特異的結合受體，IL-1通過受體作用于下丘腦的CRF合成神經元，促進CRF的分泌。將IL-1注入側腦室可增強動物慢波睡眠，抑制動物攝食活動。IL-2可通過增強基因表達影響細胞的增殖和分化，促進PRL、TSH、ACTH或LH、FSH、GH等激素的釋放。
　　內分泌系統不但調控正常的免疫反應，在自身免疫反應中也起作用。內分泌系統常見的自身免疫病有橋本（Hashimoto）甲狀腺炎、Graves病、1型糖尿病、．Addison病等。在人類，自身免疫病好發于育齡女性，用腎上腺皮質激素治療有效，也說明內分泌激素與自身免疫病的發病有關。
　　【內分泌系統的疾病】
　　內分泌疾病相當常見，可因多種原因引起病理和病理生理改變，表現為功能亢進、功能減退或功能正常。根據其病變發生在下丘腦、垂體或周圍靶腺而有原發性和繼發性之分。內分泌腺或靶組織對激素的敏感性或應答反應降低可導致疾病。非內分泌組織惡性腫瘤可異常地產生過多激素。此外，因醫療而應用藥物或激素可以導致醫源性內分泌疾病。
　　（一）功能減低的原因
　　①內分泌腺破壞：可因自身免疫病（1型糖尿病、橋本甲狀腺炎、Addison病、卵巢早衰、多內分泌腺衰竭綜合征）、腫瘤、出血、梗死、炎癥、壞死、手術切除、放射損傷等；②內分泌腺激素合成缺陷，如生長激素基因缺失或突變、激素合成過程中的酶基因缺陷均可使激素的正常合成障礙；③發生在激素、激素受體、轉錄因子、酶及離子通路的基因突變均可導致激素缺乏；④內分泌腺以外的疾病，如腎臟破壞性病變，不能對25-羥維生素D3進行1α羥化，轉變為具有活性的1，25（OH）2D3，也不能合成紅細胞生成素。
　　（二）功能亢進的原因
　　①內分泌腺腫瘤，如垂體各種腫瘤：ACTH瘤、GH瘤、PRL瘤、TSH瘤、促性腺激素（Gn）瘤、甲狀腺瘤、甲狀旁腺瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、醛固酮瘤、嗜鉻細胞瘤、多囊卵巢綜合征等；②多內分泌腺瘤1型、2A型、2B型；③激素受體突變而有獲取功能（gain of function），腺苷酸環化酶自動活化并產生過多cAMP并發揮生物活性作用；④異位內分泌綜合征：由非內分泌組織腫瘤分泌過多激素或類激素所致；⑤激素代謝異常，如嚴重肝病患者血中雌激素水平增加，雄烯二酮在周圍組織轉變為雌二醇增多；⑥自身免疫：TSH受體抗體刺激甲狀腺功能增強（Graves病）；⑦醫源性內分泌紊亂。
　　（三）激素的敏感性缺陷
　　表現為對激素發生抵抗，主要有膜或核受體和（或）受體后信號轉導缺陷，使激素不能發揮正常作用。臨床大多表現功能減退或正常，'但血中激素水平異常增高，也有表現功能亢進者。
　　【內分泌疾病診斷原則】
　　完整的內分泌疾病的診斷應包括功能診斷、病理診斷和病因診斷三個方面。一些典型的患者具有特殊的面容（如甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、肢端肥大癥、庫欣綜合征等）和病理性特征（如甲狀腺腫大、眼部特征、黑棘皮病、異常毛發分布、生殖器幼稚等），對于診斷可提供一定的線索，但是輕癥不典型患者因缺乏癥狀和（或）體征，早期識別并非易事，必須配合實驗室檢查，才能早期診斷、早期防治。
　　（一）功能診斷
　　1．臨床表現  典型癥狀和體征對診斷內分泌疾病有重要參考價值，而有些表現與內分泌疾病關系比較密切，如閉經、月經過少、性欲和性功能改變、毛發改變、生長障礙或過度、體重減輕或增加、頭痛、視力減退、精神興奮、抑郁、軟弱無力、皮膚色素改變、紫紋、多飲多尿、多血質、貧血、消化道癥狀（食欲減退、嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉）等。應注意從非特異性臨床表現中尋找內分泌功能紊亂和內分泌疾病的診斷線索。
　　2．實驗室檢查及其資料分析
　　（1）代謝紊亂證據：各種激素可以影響不同的物質代謝，包括糖、脂質、蛋白質、電解質和酸堿平衡，可測定基礎狀態下血糖、血脂譜、血鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氫根等。
　　（2）激素分泌情況：激素測定通常采用競爭性蛋白結合原理，對內分泌紊亂和疾病的認識起到積極推進作用。臨床上可由空腹8～12小時后血中激素和24小時尿中激素及其代謝產物測定（GH、PRL、ACTH、TSH、LH/FSH、總T3、總T4、游離T3、游離T4、皮質醇、睪酮、雌二醇、孕酮、甲狀旁腺素、胰島素、C肽、醛固酮、兒茶酚胺等），一般在基礎狀態下，測定垂體和靶腺兩方面的激素水平，如ACTH和皮質醇、TSH和T4水平，LH和睪酮水平，可幫助了解其功能和發病部位。但因激素呈脈沖性分泌，尤其是促性腺激素和性腺激素，最好相隔15～30分鐘抽一次血，共3次并等量混合后，測定其值。測定24小時尿游離皮質醇（UFC），17-羥、17-酮類固醇，醛固酮，香草基杏仁酸（VMA）等，應同時測定肌酐量，使測定結果具有可比性。
　　（3）動態功能測定主要有下列兩類：
　　1）興奮試驗：多適用于分泌功能減退的情況，可估計激素的貯備功能，應用促激素試驗探測靶腺的反應，如ACTH、TSH、hCG、TRH、GnRH、CRH試驗，胰島素低血糖興奮試驗，胰高血糖素興奮試驗，左旋多巴、精氨酸興奮試驗等。
　　2）抑制試驗：多適用于分泌功能亢進的情況，觀察其正常反饋調節是否消失，有無自主性激素分泌過多，是否有功能性腫瘤存在，如地塞米松抑制試驗。葡萄糖耐量試驗可作為興奮試驗（胰島素、C肽）又可作為抑制試驗（GH）。可樂定抑制試驗觀察兒茶酚胺（CA）分泌情況。
　　判斷激素水平時，應考慮年齡、性別、營養狀況、有無用藥或是否處于應激狀態以及取血時間等，并應結合臨床狀況，力求正確。