第二章  垂體瘤
　　垂體腫瘤相當(dāng)常見，約占顱內(nèi)腫瘤的15％。腺垂體的每一種分泌細(xì)胞與其特定的原始干細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤性病變。從增生、腺瘤到腺癌，可以是一種細(xì)胞演變而成，亦可以是幾種細(xì)胞演變而來，一種細(xì)胞分泌一種激素或幾種激素，或幾種細(xì)胞產(chǎn)生幾種激素。在手術(shù)切除的垂體瘤中以分泌生長激素、催乳素和阿片-黑素-促皮質(zhì)素原（POMC）腺瘤占絕大多數(shù)，催乳素瘤占1/3以上，促性腺激素瘤和促甲狀腺激素瘤僅占不到5％。所謂無功能垂體瘤不分泌具有生物學(xué)活性的激素，但仍可合成和分泌糖蛋白激素的α亞單位，血中有過多α亞單位可作為腫瘤的標(biāo)志物。
　　垂體腺瘤的分類根據(jù)：①激素分泌細(xì)胞的起源，如PRL、GH、ACTH、TSH、Gn/α亞單位，可為單一激素性或多激素性；②腫瘤大小，可分為微腺瘤（直徑<10mm）、大腺瘤（直徑>10mm），大腺瘤可向鞍外伸展，破壞蝶鞍和向鞍上浸潤；③有無侵襲周圍組織；④免疫組化和電鏡特征。無功能垂體瘤和促性腺激素瘤均為大腺瘤。垂體瘤手術(shù)切除標(biāo)本用免疫細(xì)胞化學(xué)染色法檢測發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率依次為PRL瘤、無功能瘤、GH瘤、GH-PRL瘤、ACTH瘤、Gn瘤、多激素腺瘤、TSH瘤，絕大多數(shù)為微腺瘤。GH分泌瘤所致肢端肥大癥為大腺瘤。轉(zhuǎn)移瘤來自乳腺癌、肺癌和胃腸道惡性腫瘤。
　　下丘腦位于垂體上方，有垂體柄將下丘腦正中隆起與垂體相連。下丘腦可分泌多種釋放激素（因子）和抑制激素（因子），影響垂體的功能，在垂體腫瘤發(fā)生上起輔助作用，促進(jìn)瘤細(xì)胞增殖和分化；但大多數(shù)垂體瘤主要是單克隆生長，未見腺瘤有細(xì)胞增生，腺瘤切除后癥狀可完全消失，完全切除后無激素分泌動(dòng)態(tài)異常；復(fù)發(fā)與未切除或余瘤有關(guān)。
　　垂體瘤發(fā)病機(jī)制涉及的因素有：①遺傳：如多內(nèi)分泌腺瘤病-1（MEN1）、Prop-1過多、轉(zhuǎn)錄因子缺陷；②下丘腦病變：如GHRH或CRH過多、多巴胺缺乏、受體活化可能；③垂體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)突變：如生長因子和細(xì)胞因子作用異常；④癌基因活化或細(xì)胞周期調(diào)節(jié)破壞；⑤抑癌基因喪失，癌基因gsp、Ras突變、PTTG-1；⑥環(huán)境因素：放射線作用，雌激素應(yīng)用；⑦靶腺（甲狀腺、性腺、腎上腺）功能衰竭。
　　【臨床表現(xiàn)】
　　垂體瘤尤其是具有功能的激素分泌瘤可有兩種表現(xiàn)：一為占位病變的擴(kuò)張作用；二是激素的異常分泌，或分泌過多，或腫瘤增大壓迫正常垂體組織而使激素分泌減少，表現(xiàn)為繼發(fā)性性腺、腎上腺皮質(zhì)、甲狀腺功能減退癥和生長激素缺乏（表7-2-1）。
　　垂體瘤的占位性病變可影響局部和鄰近組織，垂體腫瘤直徑大于1cm者可因壓迫鞍膈而有頭痛；若向前上方發(fā)展可壓迫視神經(jīng)交叉出現(xiàn)視力減退，視野缺損，主要為顳側(cè)偏盲或雙顳側(cè)上方偏盲；向上方發(fā)展可以影響下丘腦而有尿崩癥、睡眠異常、食欲亢進(jìn)或減退、體溫調(diào)節(jié)障礙、自主神經(jīng)功能失常、性早熟、性腺功能減退、性格改變；向側(cè)方發(fā)展則可影響海綿竇，壓迫第3、4、6腦神經(jīng)而引起瞼下垂、眼外肌麻痹和復(fù)視，還可影響第5對腦神經(jīng)的眼支和上頜支而有神經(jīng)麻痹、感覺異常等。在腫瘤發(fā)展的基礎(chǔ)上可發(fā)生垂體瘤內(nèi)出血，稱為垂體卒中，引起嚴(yán)重頭痛、視力急劇減退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、腦膜刺激征和顱內(nèi)壓增高。
　　【診斷】
　　詳細(xì)病史詢問和仔細(xì)的體格檢查，包括神經(jīng)系統(tǒng)、眼底、視力、視野檢查，對于垂體瘤的診斷提供重要依據(jù)。除垂體大腫瘤破壞蝶鞍骨結(jié)構(gòu)，一般頭顱X線檢查缺乏特異性和靈敏度，已被一些先進(jìn)技術(shù)所取代。垂體腫瘤的診斷主要采用影像技術(shù)如CT、MRI，無創(chuàng)傷性，費(fèi)用低。MRI不僅可發(fā)現(xiàn)直徑3mrn的微腺瘤，而且可顯示下丘腦結(jié)構(gòu)，對于臨床判斷某些病變有肯定價(jià)值。各種垂體激素（GH、PRL、TSH、ACTH、FSH/LH）及其動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)對診斷和鑒別診斷可提供一定的參考和療效的判斷。最終診斷決定于病理檢查，包括免疫細(xì)胞化學(xué)檢測。
　　【治療】
　　垂體瘤的治療目標(biāo)：①減輕或消除腫瘤占位病變的影響；②糾正腫瘤分泌過多激素；③盡可能保留垂體功能。應(yīng)從腫瘤的解剖、病理生理和患者的全身情況來研究具體治療措施。
　　（一）手術(shù)治療
　　除催乳素瘤一般首先采用藥物治療外，所有垂體瘤尤其大腺瘤和功能性腫瘤，尤其壓迫中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視神經(jīng)束，藥物治療無效或不能耐受者均宜考慮手術(shù)治療。除非大腺瘤已向鞍上和鞍旁伸展，要考慮開顱經(jīng)額途徑切除腫瘤，鞍內(nèi)腫瘤一般均采取經(jīng)蝶顯微外科手術(shù)切除微腺瘤，手術(shù)治愈率為70％～80％，復(fù)發(fā)率5％～15％，術(shù)后并發(fā)癥如暫時(shí)性尿崩癥、腦脊液鼻漏、局部血腫、膿腫，感染發(fā)生率較低，死亡率很低（<1％）。大腺瘤尤其是向鞍上或鞍旁發(fā)展的腫瘤，手術(shù)治愈率降低，術(shù)后并發(fā)癥增加，較多發(fā)生尿崩癥和腺垂體功能減退癥，死亡率也相對增加，可達(dá)10％。
　　（二）放射治療
　　垂體腫瘤采用常規(guī)放射治療，外照射如高能離子照射、直線加速器治療，在縮小腫瘤、減少激素分泌作用方面的療效不等，對于需要迅速解除對鄰近組織結(jié)構(gòu)的壓迫方面并不滿意。放療后隨著時(shí)間的遷延，腺垂體的功能減退在所難免（50％～70％），依次有GH、Gn、ACTH、TSH缺乏。放療常作為手術(shù)治療的輔助，伽瑪?shù)吨委煷贵w瘤的療效待定。副作用有腺垂體功能減退癥（需要長期隨訪并予激素替代治療）、視神經(jīng)炎和視力減退以及腦萎縮、認(rèn)知減退。
　　（三）藥物治療
　　隨著藥物治療的長期深入研究，現(xiàn)已知道催乳素瘤首先考慮溴隱亭（bromocriptine），可使血中催乳素水平降至正常，腫瘤縮小，療效優(yōu)于手術(shù)，但停藥后可以再現(xiàn)高催乳素血癥和腫瘤增大，故需長期服用。多巴胺D2受體激動(dòng)劑培高利特（pergolide）和卡麥角林（cabergoline）也有效。溴隱亭應(yīng)用迄今未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，故對妊娠影響較小，但為安全考慮，妊娠期仍宜停止應(yīng)用。生長激素分泌瘤可應(yīng)用奧曲肽，可使半數(shù)患者的血漿GH和胰島素樣生長因子-l（IGF-1）恢復(fù)正常。奧曲肽亦適用于TSH分泌瘤，可降低血清TSH水平并縮小腫瘤。對于庫欣病藥物治療可參考本篇第十三章。伴有腺垂體功能減退者可用靶腺激素替代治療，詳見本篇第四章。
　　[附]  催乳素瘤
　　催乳素（PRL）分泌細(xì)胞占腺垂體細(xì)胞總數(shù)的15％～25％，妊娠期雌激素可使催乳素細(xì)胞增加到70％。PRL分泌抑制因子為多巴胺，而多巴胺是由弓狀核和腦室旁核所分泌，多巴胺對PRL細(xì)胞起著張力性抑制作用。吮吸、應(yīng)激、睡眠可增加PRL分泌；原發(fā)性甲狀腺功能減退癥可使TRH增加，刺激PRL細(xì)胞分泌PRL；鴉片可刺激PRL，而鴉片拮抗劑納洛酮可阻斷應(yīng)激、吮吸和嗎啡引起的PRL分泌增加。尸檢中垂體微腺瘤的發(fā)生率為6％～24％，而其中40％應(yīng)用免疫染色法證明為催乳素瘤，無功能的垂體大腺瘤中70％實(shí)為催乳素瘤，瘤體較大者血中PRL水平也較高。30％～75％閉經(jīng)-溢乳婦女有催乳素瘤。大約8％陽痿患者和5％不育男性可有高催乳素血癥，且血漿睪酮水平降低。
　　【臨床表現(xiàn)】
　　催乳素瘤為最常見的垂體腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率高提示其發(fā)生與下丘腦功能異常有關(guān)。催乳素瘤多見于女性且多為微腺瘤，僅7％～14％可繼續(xù)生長；而在男性多為大腺瘤且腫瘤侵襲性較強(qiáng)，男性表現(xiàn)為性欲減退和陽痿，往往比婦女表現(xiàn)月經(jīng)紊亂要晚15～20年，因而發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤生長已較大，并可壓迫正常垂體組織而有甲狀腺、腎上腺、性腺功能減退。高催乳素血癥可以抑制排卵或縮短黃體期，引起不育，甚至有的以原發(fā)性閉經(jīng)為表現(xiàn)。妊娠可促使催乳素瘤生長，故部分催乳素瘤患者在產(chǎn)后才能診斷。高催乳素血癥可抑制下丘腦GnRH及垂體促性腺激素的脈沖式和周期性分泌，并阻斷促性腺激素作用于性腺，可有雌激素減少和骨量減少。男性高催乳素血癥可在周圍抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，使陰莖不能勃起。催乳素瘤尤其是大腺瘤可以壓迫鄰近組織而有視力減退、視野缺損、眼外肌麻痹等，甚至有顱內(nèi)高壓、頭痛、嘔吐等。
　　【診斷】
　　催乳素瘤患者血清PRL一般>200μg/L，若>300μg/I。則可肯定，但<200μg/I。時(shí)應(yīng)檢查有無藥物（酚噻嗪、三環(huán)類抗抑郁劑、甲氧氯普胺、α甲基多巴、雌激素等）的作用、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、慢性腎衰竭和下丘腦病變等。應(yīng)用CT、MRI掃描下丘腦-垂體區(qū)有助于發(fā)現(xiàn)微小病變。特發(fā)性高催乳素血癥應(yīng)每6月查PRL和CT/MRI，有長期隨訪而自然緩解者。
　　【治療】
　　催乳素瘤除了占位性病變的影響外，主要臨床表現(xiàn)與高催乳素血癥是密切相關(guān)的，通過增強(qiáng)多巴胺的抑制作用可以減少催乳素的分泌。溴隱亭為多巴胺受體激動(dòng)劑，可減少催乳素分泌，恢復(fù)下丘腦-垂體促性腺激素的周期性分泌，恢復(fù)卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性，消除閉經(jīng)和不育。溴隱亭可伴腫瘤縮小。劑量可從每日2.5mg開始，分2次，進(jìn)食時(shí)服，劑量宜逐漸增加，每周增加不超過1.25～2.5mg/d，直到臨床奏效。一般日劑量為2.5～15mg，分2～3次服用。若月經(jīng)已來后又出現(xiàn)停經(jīng)3天以上，即應(yīng)檢查是否懷孕，并考慮停藥。溴隱亭可以縮小垂體瘤達(dá)1/2，術(shù)前應(yīng)用可便于手術(shù)切除，而術(shù)后長期應(yīng)用可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和高催乳素血癥，應(yīng)用4～6年以上并無不良反應(yīng)；但單獨(dú)應(yīng)用藥物治療者，停藥后垂體腫瘤可恢復(fù)到原來大小。卡麥角林亦可用。催乳素瘤的自然發(fā)展過程尚不清楚，大多數(shù)微腺瘤并不發(fā)展成為大腺瘤，但需要長期隨訪。為解除大腺瘤的壓迫癥狀，宜手木，必要時(shí)配合放療和藥物治療。
　　培高利特作用較溴隱亭強(qiáng)100倍，可使腫瘤縮小，月經(jīng)恢復(fù)正常者達(dá)3/4以上，開始藥物治療時(shí)應(yīng)限制運(yùn)動(dòng)，避免周圍血管擴(kuò)張而促發(fā)直立性低血壓。