第三章  巨人癥和肢端肥大癥
　　生長激素（GH）分泌過多，在骨骺閉合之前引起巨人癥（gigantism）（圖7-3-1），而在骨骺閉合之后導致肢端肥大癥（acromegaly）（圖7-3-2，7-3-3）。同一患者可兼有巨人-肢端肥大癥。
　　【病因】
　　生長激素（GH）和（或）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）分泌過多的原因主要有垂體性和垂體以外的原因。①垂體性：占98％，以腺瘤為主（占垂體瘤的25％～30％），生長素瘤可自發于突變細胞，但也可因下丘腦GHRH過度刺激或生長抑素抑制減弱所致，70％～80％為大腺瘤。如發生在垂體部位的致密顆粒型（緩慢生長）或稀疏顆粒型（快速生長）GH細胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細胞腺瘤、促催乳素生長激素細胞（nlammosomatotroph cell）腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤，偶可為多內分泌腺瘤1型的組成部分。②垂體外性：異位GH分泌瘤（如胰島細胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘腦錯構瘤、胰島細胞瘤、支氣管類癌等伴垂體生長激素細胞增生）。
　　【發病機制】
　　垂體腫瘤發生的機制不明，可由于興奮性G蛋白的α亞單位發生點突變所致。腺瘤細胞可有GHRH表達而起到旁分泌興奮作用所致；GHRH還可刺激PRL分泌。IGF結合蛋白則可抑制瘤細胞增生并促使凋亡。大多GH瘤直徑>10mm，大約30％腫瘤已伸向鞍外，約30％腫瘤具有侵襲性，如影響骨和硬腦膜，腫瘤還可同時分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。由于GH分泌過多，繼而使IGF-1產生過多，引起骨和軟組織增生過度和代謝異常。腫瘤占位亦可導致腺垂體功能減退癥。
　　【臨床表現】
　　（一）巨人癥
　　常始于幼年，生長較同齡兒童明顯高大，持續長高直到性腺發育完全，骨骺閉合，身高可達2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不發育，骨骺不閉合，GH可持續加速長高，軟組織可表現為面部粗糙、手腳增厚增大，心、肺等內臟增大。若垂體瘤發展，迫使其他激素分泌減少，可導致腺垂體功能減退，精神不振，全身無力，毛發脫落，性欲減退，生殖器萎縮。多數可因心血管疾病而死亡。過多GH可拮抗胰島素作用，導致糖耐量減低或糖尿病。
　　（二）肢端肥大癥
　　發生率每年約3/100萬，男女相當，多見于31～50歲。起病一般緩慢，使診斷延誤5～10年，臨床表現決定于垂體瘤的大小、發展速度、GH分泌情況以及對正常垂體和鄰近組織壓迫的影響。肢端肥大癥既有GH分泌過多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢進與減退相混雜。患者可有軟弱、乏力及缺乏活力。
　　垂體瘤可引起頭痛、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹、復視。大多數可因GH分泌過多而引起骨、軟骨和軟組織生長過度，如皮膚粗厚、皮脂腺分泌亢進（油質感），汗腺分泌亢進（多汗）。頭面部表現尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝隆起，頭顱皮膚增厚呈腦回狀，額部皺褶肥厚，鼻寬舌大。頭圍增大，下頜增大前突，齒間隙增寬，咬合困難，可有顳頜關節炎，眉弓和顴骨過長，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細動作，所備鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺碼。可有皮膚色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關節病和關節痛發生率較高，累及肩、髖、膝關節、腰骶椎，關節活動障礙，關節僵硬，脊柱后突并有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發生。足跟墊（heel pad）可增厚，肌軟弱無力，甚至表現肌痛。
　　患者可伴有PRL分泌過多，而表現月經紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽痿。腕部軟組織增生而可壓迫正中神經，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經根而有劇烈疼痛。
　　本癥患者預后較差，病殘和死亡率較高，顯然與并發癥增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和惡性病變有關，平均壽命減少10年。患者可有GH和IGF-1分泌過多而表現胰島素抵抗，糖耐量減低（29％～45％）乃至糖尿病（10％～20％），胰島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶活性降低。
　　肺部疾病發生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加；可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難；可有睡眠呼吸暫停綜合征，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關，故而增加患者死亡率。
　　心血管疾病主要表現為心肌肥厚、間質纖維化、心臟擴大、左室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。高血壓與高胰島素血癥，腎小管鈉再吸收增加、鈉潴留，細胞外容量增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性和交感神經系統興奮性增加有關。心血管病變與GH、IGF-1升高和漫長病程有關系。
　　本癥患者可有1，25-（OH）2D3水平增高，而有腸鈣吸收增加和高尿鈣、尿結石增加。若有高鈣血癥應考慮伴有甲狀旁腺功能亢進癥（多內分泌腺瘤）。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關。此外，骨轉換增加，有助于骨質疏松的發生。結腸息肉發生率高，且結腸、直腸癌發生率增高，與皮垂（skin tags）增多相關。
　　【診斷】
　　從起病到確診往往延擱5～10年，診斷主要根據身高、典型面貌、肢端肥大、內臟增大、內分泌代謝紊亂證據和影像學檢查異常。肢端肥大癥為緩慢進展，累及心血管、代謝和骨骼關節肌肉的疾病，早期診斷有一定困難。24小時GH水平總值較正常值高出10～15倍，GH分泌脈沖數增加2～3倍，基礎GH水平增加達16～20倍（正常值<5μg/L）；IGF-1（正常值<2.5ng/ml）升高可反映24小時GH分泌總體水平，可作為篩選和疾病活動性指標，也可作為本癥治療是否有效的指標。TRH、LHRH興奮試驗可有GH反常升高；GHRH、生長抑素不能改變GH水平；葡萄糖負荷（100g）后GH不能降低到正常值（0～5μg/L），可反而升高。下丘腦垂體區CT、MRI對診斷有較大幫助；CT、MRI不僅適用于顱腦病變而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病變。為確定本癥患者是否還有腺垂體其他功能改變需要做整個垂體的功能檢測如PRL、FSH/LH、TSH、ACTH及其相應靶腺功能測定。應與厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）鑒別。類肢端肥大癥（acromegaloidism）無腫瘤和生化激素異常，GH<1μg/L，無IGF-1異常升高。
　　【治療】
　　本癥是一種慢性進展性疾病，可因心血管病和呼吸道疾患而使死亡率增加2～3倍。治療生長激素分泌瘤，一是解決占位性病變所引起的體征和癥狀，如頭痛、視力改變；二是將GH分泌和IGF-1水平轉為正常，盡可能保存腺垂體功能，具體指標是血清IGF-1降為正常，葡萄糖負荷后血GH可轉為正常（<10μg/L甚至<5μg/L）。治療主要措施有三：
　　（一）手術治療
　　應作為首選，經蝶顯微外科操作下，將腫瘤完全切除。蝶鞍內微腺瘤（<10mm）最適宜手術切除，而大腺瘤（>10mm）尤其向鞍上發展或伸向海綿竇者手術治愈率降低。術后基礎血漿GH應<2.5μg/L，葡萄糖負荷后血漿GH應<1μg/L（可作為治愈標準）。微腺瘤切除后痊愈率可達90％，而大腺瘤則少于50％，手術并發癥有尿崩癥、腦脊液鼻漏、腦膜炎、腺垂體功能減退。
　　（二）放射療法
　　作為術后殘余腫瘤的輔助治療。放療的缺點是不能使腫瘤迅速縮小、改善視力和減少GH分泌。放療包括常規高電壓照射，總量45～50Gy，每周5次，共4～5周，療效一般需要2～10年才能顯示。放療經5～10年可導致腺垂體功能減退，尤其原先已經垂體手術者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供90Gy，對微腺瘤和大腺瘤分別經3年和5年使血漿GH<5μg/L，腺垂體功能減退癥見于1/3患者。質子束放療可提供120Gy，1/3患者可在2年內血漿GH<5μg/L，但在平均2～8年后可發生腺垂體功能減退癥。伽瑪刀為立體放療，適用于垂體小病變，可防止視交叉、視神經和海綿竇結構的損傷，但其療效尚待證實，副作用有頭發脫落、視力喪失、垂體卒中、嗜睡、性格改變等。
　　（三）藥物治療
　　①溴隱亭為多巴胺D2受體激動劑，在患者中可降低血GH、IGF-1、PRL，改善臨床癥狀（多汗、軟組織腫脹、頭痛、疲乏、血壓降低、左室射血分數增加），改善視野，有利于糖尿病控制，劑量一般偏大，20～40mg/d，分4次口服，但1/3患者無效。由于此藥對GH的抑制不完全，停藥后可復發，故宜在術后、放療尚未達效前應用以緩解臨床癥狀。副作用有頭暈、乏力、惡心、嘔吐、便秘、直立性低血壓、幻覺、隨意運動障礙等。②奧曲肽為生長抑素類似物，半衰期約90分鐘，可抑制生長素脈沖式分泌達8小時，可降低血漿GH（<5μg/L）和IGF_1水平。奧曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，經數周后可迅速改善臨床癥狀，如多汗、頭痛、乏力、感覺異常等；較長時期治療后軟組織腫脹消失，腫瘤縮小，亦可減輕心血管并發癥如心力衰竭、高血壓、心律失常等。長期奧曲肽治療可縮小腺瘤，以經蝶鞍手術。副作用為惡心、腹部不適、腹瀉、脂瀉和膽石癥等。也可合用DA激動劑溴隱亭或培高利特（pergolide）或卡麥角林（cabergoline）和奧曲肽，使GH<2.5μg/L、IGF-1達正常值而收效。③GH受體拮抗劑培維索孟（pegvisomant）可抑制受體二聚體化和構象改變，從而阻斷GH信號發放，減少IGF-1生成，改善癥狀，尤其是糖耐量減退和糖尿病，但不能使垂體腫瘤縮小，GH分泌反而可增加。一日10～20mg，皮下注射，為此可與奧曲肽合用而收效。應注意監測肝酶活性，副作用有頭痛、感冒綜合征、注射部位反應。
　　肢端肥大癥患者為達到滿意治療往往需要多種治療途經的相互配合，以提高治療效果。關于異位GHRH綜合征治療，應作有關腫瘤切除和（或）化療等。
　　總之，在不適宜或拒絕手術治療，腫瘤未壓迫視神經和交叉，以及手術放療失敗者可用藥物治療，以保障腺垂體功能，一般藥物治療有效、安全，并能耐受良好，提高生活質量。