第五章  生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥
　　生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥（growth hormone deficiency dwarfism，GHD）又稱垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism），是指在出生后或兒童期起病，因下丘腦-垂體-胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）生長(zhǎng)軸功能障礙而導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢，身材矮小，但比例勻稱。按病因可為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類；按病變部位可分為垂體性和下丘腦性兩種；可為單一性GH缺乏，也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見于男性，男：女之比為3～4：1。
　　【病因和發(fā)病機(jī)制】
　　（一）特發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥
　　病因不明，可能由于下丘腦-垂體及其IGF軸功能的異常，導(dǎo)致GH分泌不足所引起。1/3者為單純?nèi)盙H，2/3者同時(shí)伴垂體其他激素缺乏。自生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）合成后，約3/4的患者在接受GHRH治療時(shí)，GH水平升高，生長(zhǎng)加速，從而明確了大部分患者的病因在下丘腦，缺的是GHRH。分子生物學(xué)研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子基因（如PROPI，POUIFI，Hesxl）的突變，或GHRH-GH-IGF-1生長(zhǎng)軸有關(guān)激素或受體基因的突變。轉(zhuǎn)錄因子突變多表現(xiàn)為復(fù)合性垂體激素缺乏，如GH、PRL、TSH、促性腺激素。
　　（二）繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥
　　本病可繼發(fā)于下丘腦-垂體腫瘤，最常見者為顱咽管瘤、神經(jīng)纖維瘤；顱內(nèi)感染（腦炎、腦膜炎）及肉芽腫病變；創(chuàng)傷、放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能，引起繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥。
　　（三）原發(fā)性生長(zhǎng)激素不敏感綜合征
　　本綜合征是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感而引起的一種矮小癥，Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因復(fù)雜多樣，多數(shù)由GH受體（GHR）基因突變所致，少數(shù)因GHR后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常引起。
　　【臨床表現(xiàn)】
　　（一）軀體生長(zhǎng)遲緩
　　本病患者出生時(shí)身長(zhǎng)、體重往往正常，數(shù)月后軀體生長(zhǎng)遲緩，但常不被發(fā)覺，多在2～3歲后與同齡兒童的差別愈見顯著，但生長(zhǎng)并不完全停止，只是生長(zhǎng)速度極為緩慢，即3歲以下低于每年7cm、3歲至青春期每年不超過4～5cm。體態(tài)一般尚勻稱，成年后多仍保持童年體形和外貌，皮膚較細(xì)膩，有皺紋，皮下脂肪有時(shí)可略豐滿，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)一般良好。成年身高一般不超過130cm（圖7-5-1）。
　　（二）性器官不發(fā)育或第二性征缺乏
　　患者至青春期，性器官不發(fā)育，第二性征缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸細(xì)小，多伴隱睪癥，無胡須；女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，乳房不發(fā)育。單一性GH缺乏者可出現(xiàn)性器官發(fā)育與第二性征，但往往明顯延遲。
　　（三）智力與年齡相稱
　　智力發(fā)育一般正常，學(xué)習(xí)成績(jī)與同年齡者無差別，但年長(zhǎng)后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。
　　（四）骨骼發(fā)育不全
　　X線攝片可見長(zhǎng)骨均短小，骨齡幼稚，骨化中心發(fā)育遲緩，骨骺久不融合。
　　（五）Laron侏儒癥
　　患者有嚴(yán)重GH缺乏的臨床表現(xiàn)，如身材矮小，肥胖，頭相對(duì)較大，鞍鼻，前額凸出，外生殖器和睪丸細(xì)小，性發(fā)育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）和生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHPB）降低。本病患者對(duì)外源性GH治療無反應(yīng)，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治療。
　　（六）繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥
　　鞍區(qū)腫瘤所致者可有局部受壓及顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，如頭痛、視力減退與視野缺損等。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　（一）生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥的主要診斷根據(jù)
　　①身材矮小，身高年均增長(zhǎng)<4cm，為同年齡同性別正常人均值-2SD（標(biāo)準(zhǔn)差）以下，以及性發(fā)育缺失等臨床特征。②骨齡檢查較實(shí)際年齡落后2年以上。③GH激發(fā)試驗(yàn)：測(cè)定隨機(jī)血標(biāo)本GH濃度對(duì)診斷無價(jià)值，臨床上將GH激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值變化作為診斷GHD的一種主要手段，包括生理性激發(fā)（睡眠、禁食和運(yùn)動(dòng)）和藥物（胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定）激發(fā)兩類，本病患者經(jīng)興奮后GH峰值常低于5μg/L，而正常人則可超過10μg /L。④自主性血清GH分泌測(cè)定：每隔20分鐘采血，連續(xù)12～24小時(shí)，計(jì)算平均GH分泌量、脈沖數(shù)及幅度。⑤測(cè)定IGF-1水平可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。⑥IGFBP3測(cè)定：已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP，分別稱為IGFBP1～6，其中IGFBP3占92％，可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。⑦GHRH興奮試驗(yàn)：興奮后血清GH峰值超過5μg/L者為下丘腦性GHD，低于5μg/L者為垂體性GHD。但嚴(yán)重GH缺乏時(shí)，一次GHRH注射常不足以興奮垂體釋放GH，需多次注射才能啟動(dòng)垂體釋放GH。
　　生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥確診后，尚需進(jìn)一步尋找致病原因。應(yīng)作視野檢查、蝶鞍X線攝片等：必要時(shí)可做頭顱CT、MRI等以除外垂體瘤。特發(fā)性者臨床上無明顯原因可找到。
　　（二）鑒別診斷
　　1．全身性疾病所致的侏儒癥  兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結(jié)核、血吸蟲病、鉤蟲病等，均可導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙。可根據(jù)其原發(fā)病的臨床表現(xiàn)加以鑒別。
　　2．青春期延遲  生長(zhǎng)發(fā)育較同齡兒童延遲，十六七歲尚未開始發(fā)育，因而身材矮小，但智力正常，無內(nèi)分泌系統(tǒng)或全身性慢性疾病的證據(jù)，血漿中GH、IGF-1正常。一旦開始發(fā)育，骨骼生長(zhǎng)迅速，性成熟良好，最終身高可達(dá)正常人標(biāo)準(zhǔn)。
　　3．呆小病  甲狀腺功能減退癥發(fā)生于胎兒或新生兒，可引起明顯生長(zhǎng)發(fā)育障礙，稱為呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲狀腺功能減退癥的其他表現(xiàn)，智力常遲鈍低下，配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。
　　4．先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）  此綜合征是由于缺失一個(gè)X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病，患者表型為女性，體格矮小，性器官發(fā)育不全，常有原發(fā)性閉經(jīng)，伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清GH水平不低。典型病例染色體核型為45，XO。
　　【治療】
　　（一）人生長(zhǎng)激素
　　重組人GH（rhGH）供應(yīng)量充足，臨床治療生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥效果顯著。治療劑量一般為每周0.5～0.7U/kg，分6～7次于睡前30～60分鐘皮下注射效果較好，初用時(shí)，身高增長(zhǎng)速度可達(dá)每年10cm，以后療效漸減。注射rhGH的局部及全身不良反應(yīng)極少，有報(bào)告可引起血清T4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退，或rhGH治療中出現(xiàn)甲狀腺功能減退，影響GH促生長(zhǎng)作用時(shí)，需先給予甲狀腺激素替代治療。
　　（二）生長(zhǎng)激素釋放素（GHRH1-44）
　　24μg/kg體重，每晚睡前皮下注射，連續(xù)6個(gè)月，可使生長(zhǎng)速度明顯增加，療效與rhGH相似，適用于下丘腦性GH缺乏癥。
　　（三）胰島素樣生長(zhǎng)因子-1
　　近年已用于治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好，每日皮下注射2次，每次40～80μg，生長(zhǎng)速度每年可增加4cm以上。不良反應(yīng)有低血糖等。總的說來，IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺乏癥，其長(zhǎng)程治療的安全性還不清楚。
　　（四）同化激素
　　睪酮有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用，對(duì)GH缺乏性侏儒癥雖能于使用初期身高增加，但因同時(shí)有促進(jìn)骨骺提早融合作用而致生長(zhǎng)停止，患者最終身材仍然明顯矮小，療效很不理想。人工合成的同化激素有較強(qiáng)的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用而雄激素作用較弱，故可促進(jìn)生長(zhǎng)，并可減輕骨骺融合等不良反應(yīng)。臨床上常用苯丙酸諾龍，一般可在12歲后小劑量間歇應(yīng)用，每周1次，每次10～12.5mg，肌內(nèi)注射，療程以1年為宜。有時(shí)第1年內(nèi)可長(zhǎng)高10cm左右，但以后生長(zhǎng)減慢，最終身材仍矮小。
　　（五）人絨毛膜促性腺激素
　　能促使黃體的形成與分泌，或促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮，只適用于年齡已達(dá)青春發(fā)育期、經(jīng)上述治療身高不再增長(zhǎng)者，每次500～1000U，肌內(nèi)注射，每周2～3次，每2～3個(gè)月為一療程，間歇2～3個(gè)月，可反復(fù)應(yīng)用1～2年。過早應(yīng)用可引起骨骺融合，影響生長(zhǎng)。于男孩可引起乳腺發(fā)育。
　　繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏性侏儒癥應(yīng)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療。