第六章  尿崩癥
　　尿崩癥（diabetes insipidus，DI）是指精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）又稱抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）嚴重缺乏或部分缺乏（稱中樞性尿崩癥），或腎臟對AVP不敏感（腎性尿崩癥），致腎小管重吸收水的功能障礙，從而引起多尿、煩渴、多飲與低比重尿和低滲尿為特征的一組綜合征。尿崩癥可發生于任何年齡，但以青少年為多見。男性多于女性，男女之比為2：1。本文著重介紹中樞性尿崩癥。
　　【病因和發病機制】
　　中樞性尿崩癥是由于多種原因影響了AVP的合成、轉運、儲存及釋放所致，可分為繼發性、特發性、和遺傳性尿崩癥。
　　（一）繼發性尿崩癥
　　約50％患者為下丘腦神經垂體部位的腫瘤，如顱咽管瘤、松果體瘤、第三腦室腫瘤、轉移性腫瘤、白斑病等所引起。10％由頭部創傷所致（嚴重腦外傷、垂體下丘腦部位的手術）。此外，少數中樞性尿崩癥由腦部感染性疾病（腦膜炎、結核、梅毒）、Langerhans組織細胞增生癥或其他肉芽腫病變、血管病變等影響該部位時均可引起尿崩癥。任何破壞下丘腦正中隆突（漏斗部）以上部位的病變，常可引起永久性尿崩癥；若病變在正中隆突以下的垂體柄至神經垂體，可引起暫時性尿崩癥。
　　（二）特發性尿崩癥
　　約占30％不等，臨床找不到任何病因，部分患者尸解時發現下丘腦視上核與室旁核神經細胞明顯減少或幾乎消失，這種退行性病變的原因未明，近年有報告患者血中存在下丘腦室旁核神經核團抗體，即針對AVP合成細胞的自身抗體，并常伴有腎上腺、性腺、胃壁細胞的自身抗體。
　　（三）遺傳性尿崩癥
　　少數中樞性尿崩癥有家族史，呈常染色體顯性遺傳，由AVP-神經垂體素運載蛋白（AVP-NPⅡ）編碼區多種多樣的基因突變所致。突變引起NPⅡ蛋白質二級結構破壞，繼而影響前體蛋白的水解、AVP與NPⅡ的結合以及AVP-NPⅡ復合物在細胞內的轉運和加工過程。而且，異常的AVP-NPⅡ前體的積聚對神經元具有細胞毒性作用，從而引起下丘腦合成AVP神經細胞的減少。此外，還可出現一種X連鎖隱性遺傳的類型，由胎盤產生的N末端氨基肽酶使其AVP代謝加速，導致AVP缺乏，其癥狀在妊娠期出現，常于分娩后數周緩解，故稱為妊娠性尿崩癥。
　　此外，本癥可以是DIDMOAD（diabetes insipidus-diabetes mellitus-opticatrophv-deafness）綜合征（可表現為尿崩癥、糖尿病、視神經萎縮、耳聾，又稱為Wolfram綜合征）的一部分，為常染色體隱性遺傳，但極為罕見。
　　根據AVP缺乏的程度，可分為完全性尿崩癥和部分性尿崩癥。
　　【臨床表現】
　　尿崩癥的主要臨床表現為多尿、煩渴與多飲，起病常較急，一般起病日期明確。24小時尿量可多達5～10L，最多不超過18L，但也有報道達40L/d者。尿比重常在1.005以下，尿滲透壓常為50～200mOsm/L，尿色淡如清水。部分患者癥狀較輕，24小時尿量僅為2.5～5L，如限制飲水，尿比重可超過1.010，尿滲透壓可超過血漿滲透壓，可達290～600mOsm/L，稱為部分性尿崩癥。
　　由于低滲性多尿，血漿滲透壓常輕度升高，因而興奮口渴中樞，患者因煩渴而大量飲水，喜冷飲。如有足夠的水分供應，患者一般健康可不受影響。但當病變累及下丘腦口渴中樞時，口渴感消失，或由于手術、麻醉、顱腦外傷等原因，患者處于意識不清狀態，如不及時補充大量水分，可出現嚴重失水，血漿滲透壓與血清鈉濃度明顯升高，出現高鈉血癥，表現為極度軟弱、發熱、精神癥狀、譫妄甚至死亡，多見于繼發性尿崩癥。當尿崩癥合并腺垂體功能不全時，尿崩癥癥狀反而會減輕，糖皮質激素替代治療后癥狀再現或加重。長期多尿可導致膀胱容量增大，因此排尿次數相應有所減少。
　　繼發性尿崩癥除上述表現外，尚有原發病的癥狀與體征。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　（一）典型尿崩癥的診斷依據
　　對任何一個持續多尿、煩渴、多飲、低比重尿者均應考慮尿崩癥的可能性，利用血漿、尿滲透壓測定可以診斷尿崩癥。其依據是：①尿量多，一般4～10L/d；②低滲尿，尿滲透壓<血漿滲透壓，一般低于200mOsm/L，尿比重多在1.005以下；③禁水試驗不能使尿滲透壓和尿比重增加，而注射加壓素后尿量減少、尿比重增加、尿滲透壓較注射前增加9％以上；④加壓素（AVP）或去氨加壓素（DDAVP）治療有明顯效果。
　　（二）診斷方法如下
　　1．禁水-加壓素試驗  比較禁水前后與使用血管加壓素前后的尿滲透壓變化。禁水-定時間，當尿濃縮至最大滲透壓而不能再上升時，注射加壓素。正常人此時體內已有大量AVP釋放，已達最高抗利尿狀態，注射外源性AVP后，尿滲透壓不再升高，而尿崩癥患者體內AVP缺乏，注射外源性AVP后，尿滲透壓進一步升高。
　　方法：禁水時間視患者多尿程度而定，一般6～16小時不等，禁水期間每2小時排尿一次，測尿量、尿比重或滲透壓，當尿滲透壓達到高峰平頂，即連續兩次尿滲透壓差<30mOsm/L，而繼續禁水尿滲透壓不再增加時，抽血測血漿滲透壓，然后皮下注射加壓素5U，注射后1小時和2小時測尿滲透壓。對比注射前后的尿滲透壓。
　　結果：正常人禁水后尿量明顯減少，尿比重超過1.020，尿滲透壓超過800mOsm/L，不出現明顯失水。尿崩癥患者禁水后尿量仍多，尿比重一般不超過1.010，尿滲透壓常不超過血漿滲透壓。注射加壓素后，正常人尿滲透壓一般不升高，僅少數人稍升高，但不超過5％。精神性多飲、多尿者接近或與正常相似。尿崩癥患者注射加壓素后，尿滲透壓進一步升高，較注射前至少增加9％以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多，完全性尿崩癥者，1小時尿滲透壓增加50％以上；部分性尿崩癥者，尿滲透壓常可超過血漿滲透壓，注射加壓素后，尿滲透壓增加在9％～50％之間。腎性尿崩癥在禁水后尿液不能濃縮，注射加壓素后仍無反應。本法簡單、可靠，但也須在嚴密觀察下進行，以免在禁水過程中出現嚴重脫水。如患者排尿多、體重下降3％～5％或血壓明顯下降，應立即停止試驗，讓患者飲水。
　　2．血漿精氨酸加壓素測定（放射免疫法）  正常人血漿AVP（隨意飲水）為2.3～7.4pmol/L，禁水后可明顯升高。但本病患者則不能達正常水平，禁水后也不增加或增加不多。
　　3．中樞性尿崩癥的病因診斷  尿崩癥診斷確定之后，必須盡可能明確病因。應進行蝶鞍攝片、視野檢查，必要時作CT或MRI等檢查以明確或除外有無垂體或附近的腫瘤。
　　（三）鑒別診斷
　　1．精神性煩渴  主要表現為煩渴、多飲、多尿、低比重尿，與尿崩癥極相似，但AVP并不缺乏，主要由于精神因素引起煩渴、多飲，因而導致多尿與低比重尿。這些癥狀可隨情緒而波動，并伴有其他神經癥的癥狀。上述診斷性試驗均在正常范圍內。
　　2．腎性尿崩癥  是一種家族性x連鎖遺傳性疾病，其異常基因位于X染色體長臂Xq28部位，其腎小管對AVP不敏感，90％的患者顯示有AVP2受體基因（V2R）突變，而V1受體功能正常。大約10％是由于水通道蛋白2（AQP2）基因突變引起的常染色體隱性遺傳。此外，極少數家族顯示AQP2基因突變的常染色體顯性遺傳。有些患者表現出受體后缺陷。臨床表現與尿崩癥極相似。往往出生后即出現癥狀，多為男孩，女性只表現為輕癥，并有生長發育遲緩。注射加壓素后尿量不減少，尿比重不增加，血漿AVP濃度正常或升高，易與中樞性尿崩癥鑒別。
　　3．其他慢性腎臟疾病，尤其是腎小管疾病，低鉀血癥，高鈣血癥等均可影響腎濃縮功能而引起多尿、口渴等癥狀，但有相應原發疾病的臨床特征，且多尿的程度也較輕。
　　【治療】
　　（一）激素替代療法
　　1．去氨加壓素（1-脫氨-8-右旋精氨酸加壓素，DDAVP，即desmopressin）  為人工合成的加壓素類似物。其抗利尿作用強，而無加壓作用，不良反應少，為目前治療尿崩癥的首選藥物。去氨加壓素制劑的用法：①鼻腔噴霧吸入，每日2次，每次10～20μg（兒童患者每次5μg，每日一次）；②口服醋酸去氨加壓素片劑，每次0.1～0.4mg，每日2～3次，部分患者可睡前服藥一次，以控制夜間排尿和飲水次數，得到足夠的睡眠和休息；③肌內注射制劑每毫升含4μg，每日1～2次，每次1～4μg（兒童患者每次0.2～1μg）。由于劑量的個體差異大，用藥必須個體化，嚴防水中毒的發生。
　　2．鞣酸加壓素注射液  5U/ml，首次0.1～0.2ml肌內注射，以后觀察逐日尿量，以了解藥物奏效程度及作用持續時間，從而調整劑量及間隔時間，一般注射0.2～0.5ml，效果可維持3～4天，具體劑量因人而異，用時應搖勻。長期應用2年左右因產生抗體而減效。慎防用量過大引起水中毒。
　　3．垂體后葉素水劑  作用僅能維持3～6小時，每日須多次注射，長期應用不便。主要用于腦損傷或手術時出現的尿崩癥，每次5～10U，皮下注射。
　　（二）其他抗利尿藥物
　　1．氫氯噻嗪  每次25mg，每日2～3次，可使尿量減少一半。其作用機制可能是由于尿中排鈉增加，體內缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達遠曲小管原尿減少，因而尿量減少，對腎性尿崩癥也有效。長期服用氫氯噻嗪可能引起低鉀、高尿酸血癥等，應適當補充鉀鹽。
　　2．卡馬西平  能刺激AVP分泌，使尿量減少，每次0.2g，每日2～3次。其作用不及氯磺丙脲。
　　3．氯磺丙脲  刺激AVP釋放并增強AVP對腎小管的作用。服藥后可使尿量減少，尿滲透壓增高，每日劑量不超過0.2g，早晨一次口服。本藥可引起嚴重低血糖，也可引起水中毒，應加以注意。
　　（三）病因治療
　　繼發性尿崩癥盡量治療其原發病。
　　【預后】
　　預后取決于基本病因，輕度腦損傷或感染引起的尿崩癥可完全恢復，顱內腫瘤或全身性疾病所致者，預后不良。特發性尿崩癥常屬永久性，在充分的飲水供應和適當的抗利尿治療下，通常可以基本維持正常的生活，對壽命影響不大。