第十四章  原發性醛固酮增多癥
　　原發性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，簡稱原醛癥）是由腎上腺皮質病變致醛固酮分泌增多所致，屬于不依賴腎素-血管緊張素的鹽皮質激素過多癥。以往對高血壓伴低血鉀者進行檢查，此癥患病率約占高血壓患者0.4％～2.0％，近年采用血漿醛固酮/血漿腎素活性比值對血鉀正常的高血壓病患者進行篩查，發現近10％以上為原發性醛固酮增多癥。
　　【病因分類】
　　（一）醛固酮瘤
　　多見，大多為一側腺瘤，直徑大多介于1～2cm。患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節律呈平行，而對血漿。腎素的變化無明顯反應。少數腺瘤患者對站立位所致腎素升高呈醛固酮增多，稱為腎素反應性腺瘤。
　　（二）特發性醛固酮增多癥（簡稱特醛癥）
　　亦多見。雙側腎上腺球狀帶增生，有時伴結節。病因可能與對血管緊張素Ⅱ的敏感性增強有關，血管緊張素轉換酶抑制劑可使患者醛固酮分泌減少，高血壓、低血鉀改善。少數患者雙側腎上腺結節樣增生，對興奮腎素-血管緊張素系統的試驗（如直立體位，限鈉攝入，注射利尿藥等）及抑制性試驗（如高鈉負荷等）均無反應，稱為原發性腎上腺增生所致原醛癥。
　　（三）糖皮質激素可治性醛固酮增多癥（GRA）
　　多于青少年期起病，可為家族性，以常染色體顯性方式遺傳，也可為散發性，腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節律平行，用生理替代性的糖皮質激素數周后可使醛固酮分泌量、血壓、血鉀恢復正常。發病機制為：正常時醛固酮合成酶基因在腎上腺球狀帶表達，受血管緊張素Ⅱ調控，11β-羥化酶在束狀帶表達，受ACTH調控。在GRA中，11β-羥化酶基因5'端調控序列和醛固酮合成酶基因的編碼序列融合形成一嵌合基因，此基因產物具有醛固酮合成酶活性，在束狀帶表達，受ACTH而不受血管緊張素Ⅱ調控。目前已可用分子生物學技術檢測此嵌合基因。
　　（四）醛固酮癌
　　少見，為分泌大量醛固酮的腎上腺皮質癌，往往還分泌糖皮質激素、雄激素。腫瘤體積大，直徑多在5cm以上，切面常顯示出血，壞死。
　　（五）迷走的分泌醛固酮組織
　　少見，可發生于腎內的腎上腺殘余或卵巢、睪丸腫瘤。
　　【病理生理】
　　過量醛固酮引起潴鈉、排鉀、細胞外液擴張，血容量增多，血管壁內及血循環鈉離子濃度增加，血管對去甲腎上腺素的反應加強等原因引起高血壓。細胞外液擴張，引起體內排鈉系統的反應，腎近曲小管重吸收鈉減少，心鈉肽分泌增多，從而使鈉代謝達到近于平衡的狀態。此種情況稱為對鹽皮質激素的"脫逸"現象。大量失鉀引起一系列神經、肌肉、心臟及。腎的功能障礙。細胞內鉀離子丟失后，鈉、氫離子增加，細胞內pH下降，細胞外液氫離子減少，pH上升呈堿血癥。堿中毒時細胞外液游離鈣減少，加上醛固酮促進尿鎂排出，故可出現肢端麻木和手足搐搦。醛固酮還可直接作用于心血管系統，對心臟結構和功能有不良影響。
　　【臨床表現】
　　原醛癥的發展可分為以下階段：①早期：僅有高血壓，無低血鉀癥狀，醛固酮分泌增多及腎素系統受抑制，導致血漿醛固酮/腎素比值上升；②高血壓，輕度鉀缺乏期：血鉀輕度下降或呈間歇性低血鉀或在某種誘因下（如用利尿藥）出現低血鉀；③高血壓，嚴重鉀缺乏期。主要臨床表現如下：
　　（一）高血壓
　　為最常出現的癥狀，隨著病情進展，血壓漸高，對常用降血壓藥效果不及一般原發性高血壓，部分患者可呈難治性高血壓，出現心血管病變、腦卒中。
　　（二）神經肌肉功能障礙
　　①肌無力及周期性癱瘓：血鉀愈低，肌肉受累愈重。常見誘因為勞累，或服用氫氯噻嗪、呋塞米等促進排鉀的利尿藥。麻痹多累及下肢，嚴重時累及四肢，甚而出．現呼吸、吞咽困難。②肢端麻木，手足搐搦。在低鉀嚴重時，由于神經肌肉應激性降低，手足搐搦可較輕或不出現，而在補鉀后，手足搐搦變得明顯。
　　（三）腎臟表現
　　①慢性失鉀致腎小管上皮細胞呈空泡變性，濃縮功能減退，伴多尿，尤其夜尿多，繼發口渴、多飲；②常易并發尿路感染；③尿蛋白增多，少數發生腎功能減退。
　　（四）心臟表現
　　①心電圖呈低血鉀圖形：QHT間期延長，T波增寬、降低或倒置，U波明顯，T、U波相連成駝峰狀。②心律失常：較常見者為陣發性室上性心動過速，最嚴重時可發生心室顫動。
　　（五）其他表現
　　兒童患者有生長發育障礙，與長期缺鉀等代謝紊亂有關。缺鉀時胰島素的釋放減少，作用減弱，可出現糖耐量減低。
　　【實驗室檢查】
　　（一）血、尿生化檢查
　　①低血鉀：一般在2～3mmol/L，嚴重者更低。低血鉀往往呈持續性，也可為間歇性。早期患者血鉀正常。②高血鈉：血鈉一般在正常高限或略高于正常。③堿血癥：血pH和Co。結合力為正常高限或略高于正常。④尿鉀高：在低血鉀條件下（低于3.5mmol/L），尿鉀仍在25mmol/24h以上。
　　（二）尿液檢查
　　①尿pH為中性或偏堿性；②尿比重較為固定而減低，往往在1.010～1.018之間，少數患者呈低滲尿；③部分患者有蛋白尿，少數發生腎功能減退。
　　（三）醛固酮測定
　　血漿醛固酮濃度及尿醛固酮排出量受體位及鈉攝入量的影響，立位及低鈉時升高。原醛癥中血漿、尿醛固酮皆增高。正常成人參考值：血漿醛固酮臥位時50～250pmol/L，立位時80～970pmol/L（血漿醛固酮pmol/L換算成ng/dl時除以27.7）；尿醛固酮于鈉輸入量正常時6.4～86nmol/d，低鈉攝入時47～122nmol/d，高鈉攝入時0～13.9nmol/d。原醛癥伴嚴重低血鉀者，醛固酮分泌受抑制，血、尿醛固酮增高可不太嚴重，而在補鉀后，醛固酮增多更為明顯。
　　（四）腎素、血管緊張素Ⅱ測定
　　患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ基礎值降低，有時在可測范圍之下。正常參考值前者為（0.55±0.09）pg/（ml?h），后者為（26.0±1.9）pg/ml。經肌內注射呋塞米（0.7mg/kg體重）并在取立位2小時后，正常人血漿腎素、血管緊張素Ⅱ較基礎值增加數倍，興奮參考值分別為（3.48±0.52）pg/（ml?h）及（45.0±6.2）pg/ml。原醛癥患者興奮值較基礎值只有輕微增加或無反應。醛固酮瘤患者腎素、血管緊張素受抑制程度較特發性原醛癥更顯著。醛固酮高而腎素、血管緊張素Ⅱ低為原醛癥的特點，血漿醛固酮（ng/dl）/血漿腎素活性[ng/（ml?h）]比值大于30提示原醛癥可能性，大于50具有診斷意義。
　　【診斷與病因診斷】
　　高血壓及低血鉀的患者，血漿及尿醛固酮高，而血漿。腎素活性、血管緊張素Ⅱ降低，螺內酯能糾正電解質代謝紊亂并降低高血壓，則診斷可成立。須進一步明確病因，主要鑒別醛固酮瘤及特發性原醛癥，也需考慮少見的病因。醛固酮瘤一般較特醛癥者為重，低血鉀、堿中毒更為明顯，血、尿醛固酮更高。
　　（一）動態試驗（主要用于鑒別醛固酮瘤與特醛癥）
　　上午直立位前后血漿醛固酮濃度變化：正常人在隔夜臥床，上午8時測血漿醛固酮，繼而保持臥位到中午12時，血漿醛固酮濃度下降，和血漿ACTH、皮質醇濃度的下降相一致；如取立位時，則血漿醛固酮上升，這是由于站立后腎素-血管緊張素升高的作用超過ACTH的影響。特醛癥患者在上午8時至12時取立位時血漿醛固酮上升明顯，并超過正常人，主要由于患者站立后血漿腎素有輕度升高，加上此型對血管緊張素的敏感性增強所致；醛固酮瘤患者在此條件下，血漿醛固酮不上升，反而下降，這是因為患者腎素-血管緊張素系統受抑制更重，立位后也不能升高，而血漿ACTH濃度下降的影響更為明顯。
　　（二）影像學檢查
　　可協助鑒別腎上腺腺瘤與增生，并可確定腺瘤的部位。腫瘤體積特大，直徑達5cm或更大者，提示腎上腺癌。
　　1．腎上腺B型超聲檢查  對直徑大于1.3cm以上的醛固酮瘤可顯示出來，小腺瘤則難以和特發性增生相鑒別。
　　2．腎上腺CT和MRI  高分辨率的CT可檢出小至直徑為5mm的腫瘤，但較小的腫瘤如果完全被正常組織所包圍時，則檢出較為困難。特醛癥在CT掃描時表現為正常或雙側彌漫性增大。MRI也可用于醛固酮瘤的定位診斷，有認為MRI對醛固酮瘤檢出的敏感性較cT高，但特異性較CT低。
　　（三）腎上腺靜脈血激素測定
　　如上述方法皆不能確定病因，可作腎上腺靜脈導管術采雙側腎上腺靜脈血測定醛固酮/皮質醇比值，此法有助于確定單側或雙側腎上腺醛固酮分泌過多。
　　【鑒別診斷】
　　對于有高血壓、低血鉀的患者，鑒別診斷至為重要，誤診將導致錯誤的治療。需加以鑒別的疾病有以下數類。
　　（一）非醛固酮所致鹽皮質激素過多綜合征
　　患者呈高血壓、低血鉀性堿中毒，腎素-血管緊張素系統受抑制，但血、尿醛固酮不高，反而降低。按病因可再分為2組：
　　1．真性鹽皮質激素過多綜合征  患者因合成腎上腺皮質激素酶系缺陷，導致產生大量具鹽皮質激素活性的類固醇（去氧皮質酮DOC）。應采用糖皮質激素補充治療。
　　（1）17-羥化酶缺陷：出現以下生化及臨床異常：①性激素（雄激素及雌激素）的合成受阻，于女性（核型為46，XX者）引起性幼稚癥，于男性（核型為46，XY者）引起假兩性畸形。②糖皮質激素合成受阻，血、尿皮質醇低，血17-羥孕酮低，血ACTH升高。③鹽皮質激素合成途徑亢進，伴孕酮、DOC、皮質酮升高，引起潴鈉、排鉀、高血壓、高血容量，抑制腎素-血管緊張素活性，導致醛固酮合成減少。
　　（2）11β-伊羥化酶缺陷：引起以下生化及I臨床癥狀：①血、尿皮質醇低，ACTH高。②雄激素合成被興奮，男性呈不完全性性早熟，伴生殖器增大；女性出現不同程度男性化，呈假兩性畸形。③11β-羥化酶阻滯部位前的類固醇：DOC產生增多，造成鹽皮質激素過多綜合征。
　　上述兩種酶系缺陷皆伴有雙側。腎上腺增大，可被誤診為增生型醛固酮增多癥，甚至有誤行腎上腺切除術者。
　　2．表象性鹽皮質激素過多綜合征（apparent mineralocorticoid excess，AME）  其病因為先天性11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）缺陷。表現為嚴重高血壓，低血鉀性堿中毒，多見于兒童和青年人。可發生抗維生素D的佝僂病，此由于鹽皮質激素活性所致高尿鈣。此病用螺內酯治療有效，但此藥的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其長期應用，尤其是兒童、少年患者。用地塞米松部分患者可奏效。糖皮質激素受體（GR）與鹽皮質激素受體（MR）的結構相近，皮質醇可與MR結合，并使之激活，但在正常時，于腎小管上皮細胞處11β-HSD使皮質醇轉變為皮質素而失去活性。而在AME中，11β-HSD有缺陷，皮質醇得以作用于MR，引起鹽皮質激素過多的臨床表現。患者尿17-羥及游離皮質醇排出量遠較正常為低，但血漿皮質醇正常，這是由于皮質醇的滅活、清除減慢，每日分泌量減少。此外，尿中皮質素代謝物/皮質醇代謝物比值降低。
　　（二）Liddle綜合征
　　此為一常染色體顯性遺傳疾病，患者呈高血壓、腎素受抑制，但醛固酮低，并常伴低血鉀，用螺內酯無效，表明病因非鹽皮質激素過多。阻止腎小管上皮細胞重吸收鈉并排泄鉀的藥物，如阿米洛利、氨苯蝶啶可糾正低血鉀，降低血壓。此癥的病因為上皮細胞鈉通道異常，突變使通道處于激活狀態，導致鈉重吸收過多及體液容量擴張。治療可用阿米洛利10mg，每日服2～3次，或氨苯蝶啶100mg，每日服3次；待血鉀、血壓恢復正常后，改用維持量，前者2.5～5mg，每日服2～3次，后者50mg每日服1～2次。
　　（三）伴高血壓、低血鉀的繼發性醛固酮增多癥
　　腎素活性過高所致繼發性醛固酮增多癥可伴高血壓、低血鉀，需與原醛癥鑒別。腎素過多癥又可分為原發性或繼發性。原發性者由分泌。腎素腫瘤所引起，繼發性者因腎缺血所致。
　　1．分泌腎素的腫瘤  多見于青年人，高血壓、低血鉀皆甚為嚴重，血漿腎素活性特高。腫瘤可分為兩類：①腎小球旁細胞腫瘤；②Wilm's瘤及卵巢腫瘤。
　　2．繼發性腎素增高所致繼發性醛固酮增多  包括：①高血壓病的惡性型，腎普遍缺血，伴腎素增多，部分患者可呈低血鉀，血壓高，進展快，常有氮質血癥或尿毒癥。一般無堿中毒，由于腎功能不良，可有酸中毒。②腎動脈狹窄所致高血壓，進展快，血壓高，在上腹中部或肋脊角區可聞及血管雜音。由全身性、多發性大動脈炎所致者可在頸部、腋部聽到血管雜音或一側橈動脈搏動減弱或不能觸及。放射性核素腎圖示患者腎功能異常。腎動脈造影可確診。③一側腎萎縮，也可引起嚴重高血壓及低血鉀。
　　【治療】
　　醛固酮瘤的根治方法為手術切除。特發性增生者手術效果差，應采用藥物治療。有時難以確定為腺瘤或特發性增生，可先用藥物治療，繼續觀察，定期作影像學檢查，有時原來未能發現的小腺瘤，在隨訪過程中可顯現出來。
　　（一）手術治療
　　切除醛固酮腺瘤。術前宜用低鹽飲食、螺內酯作準備，以糾正低血鉀，并減輕高血壓。每日螺內酯120～240mg，分次口服，待血鉀正常，血壓下降后，減至維持量時，即進行手術。術中靜脈滴注氫化可的松100～300mg，術后逐步遞減，約一周后停藥。腺瘤手術效果較好，術后電解質紊亂得以糾正，多尿、多飲癥狀消失，大部分患者血壓降至正常，其余患者血壓也有所下降。
　　（二）藥物治療
　　對于不能手術的腫瘤患者以及特發性增生型患者，用螺內酯治療，用法同手術前準備。長期應用螺內酯可出現男子乳腺發育、陽痿，女子月經不調等不良反應，可改為氨苯蝶啶或阿米洛利，以助排鈉潴鉀。必要時加用降血壓藥物。
　　鈣拮抗藥可使一部分原醛癥患者醛固酮產生量減少，血鉀和血壓恢復正常，因為醛固酮的合成需要鈣的參與。對特醛癥患者，血管緊張素轉換酶抑制劑也可奏效。
　　對GRA，可用糖皮質激素治療，通常成人用地塞米松每日0.5～1mg，用藥后3～4周癥狀緩解，一般血鉀上升較快而高血壓較難糾正，可加用其他降血壓藥治療，如鈣拮抗藥等。于兒童，地塞米松的劑量約為0.05～0.1mg/（kg?d），也可用氫化可的松12～15mg/m2體表面積，分3次服用，后者對兒童生長發育的影響較小。
　　醛固酮癌預后不良，發現時往往已失去手術根治機會，化療藥物如米托坦、氨魯米特、酮康唑等可暫時減輕醛固酮分泌過多所致的臨床癥狀，但對病程演進無明顯改善。