第十六章  嗜鉻細胞瘤
　　嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）起源于腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織，這種瘤持續或間斷地釋放大量兒茶酚胺，引起持續性或陣發性高血壓和多個器官功能及代謝紊亂。約10％為惡性腫瘤。本病以20～50歲最多見，男女發病率無明顯差異。
　　【腫瘤部位及生化特征】
　　嗜鉻細胞瘤位于腎上腺者約占80％～90％，大多為一側性，少數為雙側性或一側腎上腺瘤與另一側腎上腺外瘤并存，多發性者較多見于兒童和家族性患者。腎上腺外嗜鉻細胞瘤稱為副神經節瘤，主要位于腹部，多在腹主動脈旁（約占10％～15％），其他少見部位為腎門、腎上極、肝門區、肝及下腔靜脈之間、近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢內、膀胱內、直腸后等。腹外者甚少見，可位于胸內（主要在后縱隔或脊柱旁，也可在心臟內）、頸部、顱內。腎上腺外腫瘤可為多中心的，局部復發的比例較高。
　　腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤可產生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主，極少數只分泌腎上腺素，家族性者可以腎上腺素為主，尤其在早期、腫瘤較小時；腎上腺外的嗜鉻細胞瘤，除主動脈旁嗜鉻體（Zuckerkandl organ）所致者外，只產生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素，因為將去甲。腎上腺素轉變為腎上腺素的苯乙醇胺N-甲基轉移酶需要高濃度的皮質醇才能激活，只有腎上腺髓質及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件。
　　嗜鉻細胞瘤可產生多種肽類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細胞瘤中一些不典型的癥狀，如面部潮紅（舒血管腸肽，P物質），便秘（鴉片肽，生長抑素），腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃動素），面色蒼白、血管收縮（神經肽Y）及低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質素）等。此腫瘤還可釋放嗜鉻粒蛋白至血中，在血中測得此物高濃度，可協助診斷。
　　【臨床表現】
　　以心血管癥狀為主，兼有其他系統的表現。
　　（一）心血管系統表現
　　1．高血壓  為最主要癥狀，有陣發性和持續性兩型，持續性者亦可有陣發性加劇。
　　（1）陣發性高血壓型：為特征性表現。發作時血壓驟升，收縮壓往往達200～300mmHg，舒張壓亦明顯升高，可達130～180mmHg（以釋放去甲腎上腺素為主者更明顯），伴劇烈頭痛，面色蒼白，大汗淋漓，心動過速（以釋放腎上腺素為主者更明顯），心前區及上腹部緊迫感，可有心前區疼痛、心律失常、焦慮、恐懼感、惡心、嘔吐、視物模糊、復視。特別嚴重者可并發急性左心衰竭或腦血管意外。發作終止后，可出現面頰部及皮膚潮紅、全身發熱、流涎、瞳孔縮小等迷走神經興奮癥狀，并可有尿量增多。誘發因素可為情緒激動、體位改變、吸煙、創傷、小便、大便、灌腸、捫壓腫瘤、麻醉誘導和藥物（如組胺、胍乙啶、胰升糖素、甲氧氯普胺）等。發作時間一般數分鐘，長者可達1～2小時或更久。發作頻繁者一日數次，少者數月一次。隨著病程演進，發作漸頻，時間漸長，一部分患者可發展為持續性高血壓伴陣發性加劇。
　　（2）持續性高血壓型：對高血壓患者有以下情況者，要考慮嗜鉻細胞瘤的可能性：對常用降壓藥效果不佳，但對α受體阻斷藥、鈣拮抗藥有效；伴交感神經過度興奮（多汗、心動過速），高代謝（低熱、體重降低），頭痛，焦慮，煩躁，伴直立性低血壓或血壓波動大。如上述情況見于兒童或青年人，則更要想到本病的可能性。發生直立性低血壓的原因，可能為循環血容量不足，以及維持站立位血壓的反射性血管張力下降。一部分患者（往往是兒童或少年）病情發展迅速，呈急進型（惡性）高血壓過程，表現為：舒張壓高于130mmHg，眼底損害嚴重，短期內可出現視神經萎縮，以至失明，可發生氮質血癥、心力衰竭、高血壓腦病。需迅速用抗腎上腺素藥控制病情，并及時手術治療。
　　2．低血壓、休克  本病可發生低血壓，甚至休克；或出現高血壓和低血壓相交替的表現。這種患者還可發生急性腹痛、心前區痛、高熱等，而被誤診為急腹癥、急性心肌梗死或感染性休克。低血壓和休克的發生可有下述原因：①腫瘤驟然發生出血、壞死，以致停止釋放兒茶酚胺；②大量兒茶酚胺引起嚴重心律失常或心力衰竭，致心排血量銳減；③由于腫瘤主要分泌腎上腺素，興奮腎上腺素能j3受體，促使周圍血管擴張；④大量兒茶酚胺使血管強烈收縮、組織缺氧、微血管通透性增加，血漿外逸，血容量減少；⑤腫瘤分泌多種擴血管物質，如舒血管腸肽、腎上腺髓質素等。
　　3．心臟表現  大量兒茶酚胺可引起兒茶酚胺性心肌病，伴心律失常，如期前收縮、陣發性心動過速，甚至心室顫動。部分患者可發生心肌退行性變、壞死、炎性改變。患者可因心肌損害發生心力衰竭，或因持久性血壓過高而發生心肌肥厚、心臟擴大、心力衰竭、非心源性肺水腫。心電圖可出現穿壁性心肌梗死圖形，此種表現又可消失。
　　（二）代謝紊亂
　　1．基礎代謝增高  腎上腺素可作用于中樞神經及交感神經系統控制下的代謝過程，使患者耗氧量增加。代謝亢進可引起發熱、消瘦。
　　2．糖代謝紊亂  肝糖原分解加速及胰島素分泌受抑制而肝糖異生加強，可引起血糖過高，糖耐量減低。
　　3．脂代謝紊亂  脂肪分解加速、血游離脂肪酸增高。
　　4．電解質代謝紊亂  少數患者可出現低鉀血癥，可能與兒茶酚胺促使K＋進入細胞內及促進腎素、醛固酮分泌有關。也可出現高鈣血癥，可能為腫瘤分泌甲狀旁腺激素相關蛋白。
　　（三）其他臨床表現
　　1．消化系統  腸蠕動及張力減弱，可引起便秘，甚至腸擴張。兒茶酚胺可使胃腸壁內血管發生增殖性及閉塞性動脈內膜炎，可造成腸壞死、出血、穿孔。膽石癥發生率較高，與兒茶酚胺使膽囊收縮減弱、Oddi括約肌張力增強，引起膽汁潴留有關。
　　2．腹部腫塊  少數患者在左或右側中上腹部可觸及腫塊，個別腫塊可很大，捫及時應注意有可能誘發高血壓。惡性嗜鉻細胞瘤可轉移到肝，引起肝大。
　　3．泌尿系統  病程長、病情重者可發生腎功能減退。膀胱內嗜鉻細胞瘤患者排尿時常引起高血壓發作，可出現膀胱擴張，無痛性肉眼血尿，膀胱鏡檢查可作出診斷。
　　4．血液系統  在大量腎上腺素作用下，血容量減少，血細胞重新分布，周圍血中自細胞增多，有時紅細胞也可增多。
　　5．伴發其他疾病  嗜鉻細胞瘤可伴發于一些因基因種系突變而致的遺傳性疾病，如2型多發性內分泌腺瘤病（原癌基因RET突變）、1型多發性神經纖維瘤（抑癌基因NF-1突變）、斑痣性錯構瘤病（抑瘤基因VHL突變）。遺傳性嗜鉻細胞瘤常為多發性，手術治療后易復發。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　本病的早期診斷甚為重要，腫瘤多為良性，為一可治愈的繼發性高血壓病，切除腫瘤后大多數患者可恢復正常，而未被診斷者有巨大的潛在危險，可在藥物、麻醉、分娩、手術等情況下誘發高血壓危象或休克。對臨床提示本病者，應做以下檢查。
　　（一）血、尿兒茶酚胺及其代謝物測定
　　持續性高血壓型患者尿兒茶酚胺及其代謝物香草基杏仁酸（vanillyl mandelic acid，VMA）及甲氧基腎上腺素（metanephrine，MN）和甲氧基去甲腎上腺素（normetanephrine，NMN）皆升高，常在正常高限的兩倍以上，其中MN、NMN的敏感性和特異性最高。陣發性者平時兒茶酚胺可不明顯升高，而在發作后才高于正常，故需測定發作后血或尿兒茶酚胺，后者可以每毫克肌酐量或以時間單位計排泄量。攝入咖啡、可樂類飲料及左旋多巴、拉貝洛爾（柳胺芐心定）、普萘洛爾（心得安）、四環素等藥物可導致假陽性結果；休克、低血糖、高顱內壓可使內源性兒茶酚胺增高。
　　正常參考值：尿TMN（MN＋TMN）為1.5～4.6μmol/d（0.3～0.9mg/d）；血漿NMN為90～570pmol/L（18～102pg/m1）；血漿MN為60～310pmol/L（12～61pg/m1）；尿VMA為5～44μmol/d（1～8mg/d）；去甲腎上腺素：血漿為380～2365pmol/L（65～400ng/L），尿為59～470nmol/d（10～80μg/d）；。腎上腺素：血漿為0～380pmol/L（0～70ng/L），尿為0～109nmol/d（0～20μg/d）；尿兒茶酚胺為13～42μg/d。
　　（二）藥理試驗
　　對于持續性高血壓患者，尿兒茶酚胺及代謝物明顯增高，不必作藥理試驗。對于陣發性者，如果一直等不到發作，可考慮作胰升糖素激發試驗。給患者靜注胰升糖素1mg，注后1～3分鐘內，如為本病患者，血漿兒茶酚胺增加3倍以上，或升至2000pg/ml，血壓上升。
　　（三）影像學檢查
　　應在用α受體阻斷藥控制高血壓后進行。可用以下方法：①B型超聲作腎上腺及腎上腺外（如心臟等處）腫瘤定位檢查：對直徑lcm以上的腎上腺腫瘤，陽性率較高。②CT掃描：90％以上的腫瘤可準確定位，由于瘤體出血、壞死，CT顯示常呈不均質性。如未事先用α受體阻斷藥控制高血壓，靜注造影劑有可能引起高血壓發作。③MRI：其優點為不需注射造影劑，患者不暴露于放射線，可顯示腫瘤與周圍組織的關系及某些組織學特征，有助于鑒別嗜鉻細胞瘤和腎上腺皮質腫瘤，可用于孕婦。④放射性核素標記的問碘芐胍（MIBG）可被腎上腺素能囊泡濃集，故用此物作閃爍掃描可顯示兒茶酚胺的腫瘤，特別適用于轉移性、復發性或腎上腺外腫瘤，并可顯示其他的神經內分泌瘤。⑤嗜鉻細胞瘤及另一些神經內分泌瘤細胞可有生長抑素受體表達，利用放射性核素標記的生長抑素類似物奧曲肽作閃爍顯像，有助于定位診斷。⑥如上述方法皆未能確定腫瘤位置，可作靜脈導管術，在不同部位采血測兒茶酚胺的濃度，根據其濃度差別，可大致確定腫瘤的部位。
　　【治療】
　　嗜鉻細胞瘤手術切除前采用α受體阻斷藥使血壓下降，減輕心臟的負擔，并使原來縮減的血管容量擴大。常用的α受體阻斷藥為作用較長（半衰期36小時）的酚芐明（phenoxybenzamine，氧苯芐胺），開始時每日口服2次，每次10mg，按需逐漸加量至血壓得到控制。一般每日30～40mg，有時需用到60mg或更多。不良反應為直立性低血壓，鼻黏膜充血。有時由于α受體被阻滯后β受體活性增強而出現心動過速和心律失常。
　　選擇性的α1受體阻斷藥哌唑嗪、多沙唑嗪也可獲滿意效果，并可避免全部α受體阻滯的不良后果，如明顯的低血壓和心動過速。半衰期較短，可較靈活調節用量。起始用小劑量以避免嚴重的體位性低血壓。哌唑嗪起始口服0.5mg或1mg，了解患者對此藥的敏感性，以后按需增加，劑量介于每次2～4mg，日服2～3次。多沙唑嗪每日用量約2～8mg，控釋劑每片4mg，每日1次，l～2片，必要時可加量。
　　當患者驟發高血壓危象時，應積極搶救：立即靜脈緩慢推注酚妥拉明（phentolamine，regitine）1～5mg。同時密切觀察血壓，當血壓下降至160/100mmHg左右即停止推注，繼之以10～15mg溶于5％葡萄糖生理鹽水500ml中緩慢靜脈滴注。也可舌下含服鈣拮抗藥硝苯地平10mg，以降低血壓。
　　在手術治療前，α受體阻斷藥的應用一般不得少于2周，并進正常或含鹽較多的飲食（心衰者除外），以使原來縮減的血容量恢復正常。雖然酚芐明作用時間較長，仍宜用到手術前一日為止，以免手術時出現血壓驟升。術前β受體阻斷藥不必常規應用，如患者有心動過速或心律失常則需采用。在用β受體阻斷藥之前，必須先用α受體阻斷藥使血壓下降，如單獨用β受體阻斷藥，則由于阻斷β受體介導的舒血管效應而使血壓升高，甚而發生肺水腫，尤其是分泌腎上腺素為主的患者。
　　切除嗜鉻細胞瘤有一定危險性，必須在富有經驗的外科醫師和麻醉師主持下施行。在麻醉誘導期，手術過程中，尤其在接觸腫瘤時，可出現急驟血壓升高和（或）心律失常。對血壓驟增者，可采用速效的口受體阻斷藥酚妥拉明靜脈推注，繼之以靜滴或用硝普鈉靜滴。對心律失常者，可用β受體阻斷藥或其他抗心律失常藥，如利多卡因等。瘤被切除后，血壓一般降至90/60mmHg。如血壓低，周圍循環不良，表示血容量不足，應補充適量全血或血漿，必要時也可靜脈滴注適量去甲腎上腺素，但不可用縮血管藥來代替補充血容量。
　　嗜鉻細胞瘤切除后，血壓多能恢復正常，但在手術后第1周，血壓仍可偏高，同時尿、血兒茶酚胺也可偏高。其原因可能為手術后的應激狀態，或是患者原來體內儲存的兒茶酚胺較多，因此在手術后1個月左右，根據血壓狀態和血、尿兒茶酚胺，方能更準確地判斷治療效果。小部分患者手術后仍有高血壓，可能因合并原發性高血壓，或兒茶酚胺長期增多損傷血管所致。由于嗜鉻細胞瘤有可能為多發性或復發性，故術后應隨訪觀察。
　　惡性嗜鉻細胞瘤的治療較困難，一般對放療和化療不敏感，可用抗腎上腺素藥作對癥治療。鏈佐星（鏈脲霉素）治療的效果不一。也可用酪氨酸羥化酶抑制劑α-甲基間酪氨酸阻礙兒茶酚胺的生物合成。131I-MIBG治療可獲一定效果，用后血壓可下降，兒茶酚胺的排出量減少。已發生轉移的惡性嗜鉻瘤的預后不一，重者在數月內死亡，少數可活10年以上，5年生存率約為45％。轉移最常見的部位為骨骼、肝、淋巴結、肺，其次為腦、胸膜、腎等。