第七章  高尿酸血癥與痛風
　　高尿酸血癥（hyperuricemia）與通風（gout）是嘌呤代謝障礙引起代謝性疾病，但痛風發(fā)病有明顯的異質性，除高尿酸血癥外可表現為急性關節(jié)炎、痛風石、慢性關節(jié)炎、關節(jié)畸形、慢性間質性腎炎和尿酸性尿路結石。高尿酸血癥患者只有出現上述臨床表現時，才稱之為痛風。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天性嘌呤代謝異常所致，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈硬化和冠心病等聚集發(fā)生，后者則由某些系統(tǒng)性疾病或者藥物引起。
　　【病因和發(fā)病機制】
　　病因和發(fā)病機制不清。由于受地域、民族、飲食習慣的影響，高尿酸血癥與痛風發(fā)病率差異較大。2004年山東沿海地區(qū)流行病學調查顯示高尿酸血癥的患病率為23.14％，痛風為2.84％。
　　（一）高尿酸血癥的形成
　　作為嘌呤代謝的終產物，尿酸（uric acid）主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經酶的作用分解而來。人體中尿酸80％來源于內源性嘌呤代謝，而來源于富含嘌呤或核酸蛋白食物僅占20％。血清尿酸在37℃的飽和濃度約為420μmol/L（7mg/d1），高于此值即為高尿酸血癥，但有性別和年齡的差異。
　　1．尿酸排泄減少  尿酸排泄障礙是引起高尿酸血癥的重要因素，包括腎小球濾過減少、腎小管重吸收增多、腎小管分泌減少以及尿酸鹽（monosodium urate，MSU）結晶沉積。80％～90％的高尿酸血癥具有尿酸排泄障礙，且以腎小管分泌減少最為重要。
　　2．尿酸生成增多  主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位（圖8-7-1）：①磷酸核糖焦磷酸（5-phosphorlbosyl-alpha-1-pyrophosphat，PRPP）合成酶活性增高，致PRPP的量增多；②磷酸核糖焦磷酸酰基轉移酶（PRPP amidotransferase，PRPPAT）的濃度或活性增高，對PRPP的親和力增強，降低對嘌呤核苷酸負反饋作用的敏感性；③次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribsyltansferase，HGPRT）部分缺乏，使鳥嘌呤轉變?yōu)轼B嘌呤核苷酸及次黃嘌呤轉變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少，以致對嘌呤代謝的負反饋作用減弱；④黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）活性增加，加速次黃嘌呤轉變?yōu)辄S嘌呤，黃嘌呤轉變?yōu)槟蛩幔虎萜渌�。�?種酶缺陷證實可引起痛風，且為X伴性連鎖遺傳。
　　原發(fā)性高尿酸血癥常伴有肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、冠心病和高血壓等，目前認為與胰島素抵抗有關。
　　（二）痛風的發(fā)生
　　臨床上僅有部分高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風，確切原因不清。當血尿酸濃度過高和（或）在酸性環(huán)境下，尿酸可析出結晶，沉積在骨關節(jié)、腎臟和皮下等組織，造成組織病理學改變，導致痛風性關節(jié)炎、痛風腎和痛風石等。
　　急性關節(jié)炎是由于尿酸鹽結晶沉積引起的炎癥反應，因尿酸鹽結晶可趨化白細胞，故在關節(jié)滑囊內尿酸鹽沉積處可見白細胞顯著增加并吞噬尿酸鹽，然后釋放白三烯B4（LTB4）和糖蛋白等化學趨化因子；單核細胞受尿酸鹽刺激后可釋放白介素l（IL-1）。長期尿酸鹽結晶沉積招致單核細胞、上皮細胞和巨大細胞浸潤，形成異物結節(jié)即痛風石。痛風性腎病是痛風特征性的病理變化之一，表現為腎髓質和錐體內有小的白色針狀物沉積，周圍有白細胞和巨噬細胞浸潤。原發(fā)性痛風患者少數為尿酸生成增多，大多數由尿酸排泄障礙引起。痛風患者常有陽性家族史，屬多基因遺傳缺陷。
　　原發(fā)性高尿酸血癥與痛風需建立在排除其他疾病基礎之上；而繼發(fā)者則主要由于腎臟疾病致尿酸排泄減少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些藥物抑制尿酸的排泄等多種原因所致。
　　【臨床表現】
　　臨床多見于40歲以上的男性，女性多在更年期后發(fā)病。常有家族遺傳史。
　　（一）無癥狀期
　　僅有波動性或持續(xù)性高尿酸血癥，從血尿酸增高至癥狀出現的時間可長達數年至數十年，有些可終身不出現癥狀，但隨年齡增長痛風的患病率增加，并與高尿酸血癥的水平和持續(xù)時間有關。
　　（二）急性關節(jié)炎期
　　常有以下特點：①多在午夜或清晨突然起病，多呈劇痛，數小時內出現受累關節(jié)的紅、腫、熱、痛和功能障礙，單側躅趾及第1跖趾關節(jié)最常見，其余依次為踝、膝、腕、指、肘；②秋水仙堿治療后，關節(jié)炎癥狀可以迅速緩解；③發(fā)熱；④初次發(fā)作常呈自限性，數日內自行緩解，此時受累關節(jié)局部皮膚出現脫屑和瘙癢，為本病特有的表現；⑤可伴高尿酸血癥，但部分患者急性發(fā)作時血尿酸水平正常；⑥關節(jié)腔滑囊液偏振光顯微鏡檢查可見雙折光的針形尿酸鹽結晶（彩圖8-7-2）是確診本病的依據。受寒、勞累、飲酒、高蛋白高嘌呤飲食以及外傷、手術、感染等均為常見的發(fā)病誘因。
　　（三）痛風石及慢性關節(jié)炎期
　　痛風石（tophi）是痛風的特征性臨床表現，常見于耳輪、跖趾、指間和掌指關節(jié)，常為多關節(jié)受累，且多見于關節(jié)遠端，表現為關節(jié)腫脹、僵硬、畸形及周圍組織的纖維化和變性，嚴重時患處皮膚發(fā)亮、菲薄，破潰則有豆渣樣的白色物質排出（彩圖8-7-3）。形成瘺管時周圍組織呈慢性肉芽腫，雖不易愈合但很少感染。
　　（四）腎臟病變
　　主要表現在兩方面：
　　1．痛風性腎病  起病隱匿，早期僅有間歇性蛋白尿，隨著病情的發(fā)展而呈持續(xù)性，伴有腎濃縮功能受損時夜尿增多，晚期可發(fā)生腎功能不全，表現水腫、高血壓、血尿素氮和肌酐升高。少數患者表現為急性腎衰竭，出現少尿或無尿，最初24小時尿酸排出增加。
　　2．尿酸性腎石病  約10％～25％的痛風患者腎有尿酸結石，呈泥沙樣，常無癥狀，結石較大者可發(fā)生腎絞痛、血尿。當結石引起梗阻時導致腎積水、腎盂腎炎、腎積膿或腎周圍炎，感染可加速結石的增長和腎實質的損害。
　　【實驗室及其他檢查】
　　（一）血尿酸測定
　　血清標本，尿酸酶法。正常男性為150～380μmol/L（2.5～6.4mg/d1），女性為100～300μmol/L（1.6～5.0mg/d1），更年期后接近男性。血尿酸存在較大波動，應反復監(jiān)測。
　　（二）尿尿酸測定
　　限制嘌呤飲食5天后，每日尿酸排出量超過3.57mmol（600mg），可認為尿酸生成增多。
　　（三）滑囊液或痛風石內容物檢查
　　偏振光顯微鏡下可見針形尿酸鹽結晶。
　　（四）X線檢查
　　急性關節(jié)炎期可見非特征性軟組織腫脹；慢性期或反復發(fā)作后可見軟骨緣破壞，關節(jié)面不規(guī)則，特征性改變?yōu)榇╄彉印⑾x蝕樣圓形或弧形的骨質透亮缺損（圖8-7-4）。
　　（五）電子計算機X線體層顯像（CT）與磁共振顯像（MRI）檢查
　　CT掃描受累部位可見不均勻的斑點狀高密度痛風石影像（圖8-7-5）；MRI的T1和T2加權圖像呈斑點狀低信號。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　（一）診斷
　　男性和絕經后女性血尿酸>420μmol/L（7.0mg/d1）、絕經前女性>350μmol/L（5.8mg/d1）可診斷為高尿酸血癥。中老年男性如出現特征性關節(jié)炎表現、尿路結石或腎絞痛發(fā)作，伴有高尿酸血癥應考慮痛風。關節(jié)液穿刺或痛風石活檢證實為尿酸鹽結晶可做出診斷。X線檢查、CT或MRI掃描對明確診斷具有一定的價值。急性關節(jié)炎期診斷有困難者，秋水仙堿試驗性治療有診斷意義。
　　（二）鑒別診斷
　　1．繼發(fā)性高尿酸血癥或痛風具有以下特點：①兒童、青少年、女性和老年人更多見；②高尿酸血癥程度較重；③40％的患者24小時尿尿酸排出增多；④腎臟受累多見，痛風腎、尿酸結石發(fā)生率較高，甚至發(fā)生急性腎衰竭；⑤痛風性關節(jié)炎癥狀往往較輕或不典型；⑥有明確的相關用藥史。
　　2．關節(jié)炎  ①類風濕關節(jié)炎：青、中年女性多見，四肢近端小關節(jié)常呈對稱性梭形腫脹畸形，晨僵明顯。血尿酸不高，類風濕因子陽性，X線片出現鑿孔樣缺損少見。②化膿性關節(jié)炎與創(chuàng)傷性關節(jié)炎：前者關節(jié)囊液可培養(yǎng)出細菌；后者有外傷史。兩者血尿酸水平不高，關節(jié)囊液無尿酸鹽結晶。③假性痛風：系關節(jié)軟骨鈣化所致，多見于老年人，膝關節(jié)最常受累。血尿酸正常，關節(jié)滑囊液檢查可發(fā)現有焦磷酸鈣結晶或磷灰石，X線可見軟骨呈線狀鈣化或關節(jié)旁鈣化。
　　3．腎石病  高尿酸血癥或不典型痛風可以腎結石為最先表現，繼發(fā)性高尿酸血癥者尿路結石的發(fā)生率更高。純尿酸結石能被X線透過而不顯影，所以對尿路平片陰性而B超陽性的腎結石患者應常規(guī)檢查血尿酸并分析結石的性質。
　　【預防和治療】
　　原發(fā)性高尿酸血癥與痛風的防治目的：①控制高尿酸血癥預防尿酸鹽沉積；②迅速終止急性關節(jié)炎的發(fā)作；③防止尿酸結石形成和腎功能損害。
　　（一）一般治療
　　控制飲食總熱量；限制飲酒和高嘌呤食物（如心、肝、腎等）的大量攝入；每天飲水2000rnl以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿藥等；避免誘發(fā)因素和積極治療相關疾病等。
　　（二）高尿酸血癥的治療
　　目的是使血尿酸維持正常水平。
　　1．排尿酸藥  抑制近端腎小管對尿酸鹽的重吸收，從而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，適合腎功能良好者；當內生肌酐清除率＜30ml/min時無效；已有尿酸鹽結石形成，或每日尿排出尿酸鹽>3.57mmol（600mg）時不宜使用；用藥期間應多飲水，并服碳酸氫鈉3～6g/d；劑量應從小劑量開始逐步遞增。常用藥物：①苯溴馬隆（benzbromarone）：25～l00mg/d，該藥的不良反應輕，一般不影響肝腎功能；少數有胃腸道反應，過敏性皮炎、發(fā)熱少見。②丙磺舒（probenecid，羧苯磺胺）：初始劑量為0.25g，每日2次；兩周后可逐漸增加劑量，最大劑量不超過2g/d。約5％的患者可出現皮疹、發(fā)熱、胃腸道刺激等不良反應。
　　2．抑制尿酸生成藥物  別嘌呤醇（allopurinol）通過抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸的生成減少，適用于尿酸生成過多或不適合使用排尿酸藥物者。每次l00mg，每日2～4次，最大劑量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可減量至最小劑量或別嘌呤醇緩釋片250mg/d，與排尿酸藥合用效果更好。不良反應有胃腸道刺激，皮疹、發(fā)熱、肝損害、骨髓抑制等，腎功能不全者劑量減半。
　　3．堿性藥物  碳酸氫鈉可堿化尿液，使尿酸不易在尿中積聚形成結晶，成人口服3～6g/d，長期大量服用可致代謝性堿中毒，并且因鈉負荷過高引起水腫。
　　（三）急性痛風性關節(jié)炎期的治療
　　絕對臥床，抬高患肢，避免負重，迅速給秋水仙堿，越早用藥療效越好。
　　1．秋水仙堿（colchicine）  治療急性痛風性關節(jié)炎的特效藥物，通過抑制中性粒細胞、單核細胞釋放白三烯B4、糖蛋白化學趨化因子、白細胞介素-1等炎癥因子，同時抑制炎癥細胞的變形和趨化，從而緩解炎癥。口服法：初始口服劑量為lmg，隨后0.5mg/h或1mg/2h，直到癥狀緩解，最大劑量6～8mg/d。90％的患者口服秋水仙堿后48小時內疼痛緩解。癥狀緩解后0.5mg，每天2～3次，維持數天后停藥。不良反應為惡心、嘔吐、厭食、腹脹和水樣腹瀉，發(fā)生率高達40％～75％，如出現上述不良反應及時調整劑量或停藥，若用到最大劑量癥狀無明顯改善時應及時停藥。該藥還可以引起白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現以及脫發(fā)等。靜脈法：秋水仙堿l～2mg溶于20ml生理鹽水中，5～10分鐘內緩慢靜脈注射；如病情需要，4～5小時后重復注射lmg；24小時不超過4mg。靜脈注射時避免藥液外漏，否則可引起劇烈疼痛和組織壞死；此外靜脈給藥可產生嚴重的不良反應，如骨髓抑制、腎衰竭、彌散性血管內溶血、肝壞死、癲癇樣發(fā)作甚至死亡，國內極少靜脈給藥。
　　2．非甾體抗炎藥  通過抑制花生四烯酸代謝中的環(huán)氧化酶活性，進而抑制前列腺素的合成而達到消炎鎮(zhèn)痛。活動性消化性潰瘍、消化道出血為禁忌證。常用藥物：①吲哚美辛，初始劑量75～l00mg，隨后每次50mg，6～8小時1次。②雙氯芬酸，每次口服50mg，每天2～3次。③布洛芬，每次0.3～0.6g，每天2次。④羅非昔布25mg/d。癥狀緩解應減量，5～7天后停用。禁止同時服用兩種或多種非甾體抗炎藥，否則會加重不良反應。
　　3．糖皮質激素  上述藥物治療無效或不能使用秋水仙堿和非甾體抗炎藥時，可考慮使用糖皮質激素或ACTH短程治療。如潑尼松，起始劑量為0.5～1mg/（kg?d），3～7天后迅速減量或停用，療程不超過2周；ACTH 50U溶于葡萄糖溶液中緩慢靜滴。可同時口服秋水仙堿l～2mg/d。該類藥物的特點是起效快、緩解率高，但停藥后容易出現癥狀"反跳"。
　　（四）發(fā)作間歇期和慢性期的處理
　　治療目的是維持血尿酸正常水平（見高尿酸血癥治療），較大痛風石或經皮潰破者可手術剔除。
　　（五）其他
　　高尿酸血癥和痛風常與代謝綜合征伴發(fā)，應積極行降壓、降脂、減重及改善胰島素抵抗等綜合治療。
　　【預后】
　　高尿酸血癥與痛風是一種終身性疾病，無腎功能損害及關節(jié)畸形者，經有效治療可維持正常的生活和工作。急性關節(jié)炎和關節(jié)畸形會嚴重影響患者生活質量，若有腎功能損害預后不良。