第八章  骨質(zhì)疏松癥
　　骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量（bone mass）降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。繼發(fā)性oP的原發(fā)病因明確，常由內(nèi)分泌代謝疾病（如性腺功能減退癥、甲亢、甲旁亢、庫欣綜合征、1型糖尿病等）或全身性疾病引起。工型原發(fā)性O(shè)P即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP），發(fā)生于絕經(jīng)后女性。Ⅱ型原發(fā)性O(shè)P即老年性O(shè)P，見于老年人。本章主要介紹原發(fā)性O(shè)P中的PMOP。
　　【病因和危險(xiǎn)因素】
　　正常成熟骨的代謝主要以骨重建（bone remodeling）形式進(jìn)行。更年期后，男性的BMD下降速率一般慢于女性，因?yàn)楹笳叱�增齡外，還有雌激素缺乏因素的參與。凡使骨吸收增加和（或）骨形成減少的因素都會導(dǎo)致骨丟失和骨質(zhì)量下降，脆性增加，直至發(fā)生骨折。
　　（一）骨吸收因素
　　1．性激素缺乏  雌激素缺乏使破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨丟失加速，這是PMOP的主要病因；而雄激素缺乏在老年性O(shè)P的發(fā)病率中起了重要作用。
　　2．活性維生素D缺乏和PTH增高  由于高齡和腎功能減退等原因致腸鈣吸收和1，25（OH）2 D3生成減少，PTH呈代償性分泌增多，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率加速和骨丟失。
　　3．細(xì)胞因子表達(dá)紊亂  骨組織的IL-1、IL-6和TNF增高，而護(hù)骨素（osteoprotegerin，OPG）減少，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)和骨吸收。
　　（二）骨形成因素
　　1．峰值骨量降低  青春發(fā)育期是人體骨量增加最快的時(shí)期，約在30歲左右達(dá)到峰值骨量（PBM）。PBM主要由遺傳因素決定，并與種族、骨折家族史、瘦高身材等臨床表象，以及發(fā)育、營養(yǎng)和生活方式等相關(guān)聯(lián)。性成熟障礙致PBM降低，成年后發(fā)生OP的可能性增加，發(fā)病年齡提前。PBM后，OP的發(fā)生主要取決于骨丟失的量和速度。
　　2．骨重建功能衰退  可能是老年性O(shè)P的重要發(fā)病原因。成骨細(xì)胞的功能與活性缺陷導(dǎo)致骨形成不足和骨丟失。
　　（三）骨質(zhì)量下降
　　骨質(zhì)量主要與遺傳因素有關(guān)，包括骨的幾何形態(tài)、礦化程度、微損傷累積、骨礦物質(zhì)與骨基質(zhì)的理化與生物學(xué)特性等。骨質(zhì)量下降導(dǎo)致骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。
　　（四）不良的生活方式和生活環(huán)境
　　OP和OP性骨折的危險(xiǎn)因素很多，如高齡、吸煙、制動。體力活動過少、酗酒、跌倒、長期臥床、長期服用糖皮質(zhì)激素、光照減少、鈣和維生素D攝人不足等。蛋白質(zhì)攝人不足、鶯養(yǎng)不良和肌肉功能減退是老年性O(shè)P的重要原因。危險(xiǎn)因素越多，發(fā)生OP和OP性骨折的幾率越大。
　　【臨床表現(xiàn)】
　　（一）骨痛和肌無力
　　輕者無癥狀，僅在X線攝片或BMD測量時(shí)被發(fā)現(xiàn)。較重患者常訴腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常為彌漫性，無固定部位，檢查不能發(fā)現(xiàn)壓痛區(qū)（點(diǎn)）。乏力常于勞累或活動后加重，負(fù)重能力下降或不能負(fù)重。四肢骨折或髖部骨折時(shí)肢體活動明顯受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折陽性體征。
　　（二）骨折
　　常因輕微活動、創(chuàng)傷、彎腰、負(fù)重、擠壓或摔倒后發(fā)生骨折。多發(fā)部位為脊柱、髖部和前臂，其他部位亦可發(fā)生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至鎖骨和胸骨等。脊柱壓縮性骨折多見于PMOP患者，可單發(fā)或多發(fā)，有或無誘因，其突出表現(xiàn)為身材縮短；有時(shí)出現(xiàn)突發(fā)性腰痛，臥床而取被動體位。髖部骨折多在股骨頸部（股骨頸骨折），以老年性O(shè)P患者多見，通常于摔倒或擠壓后發(fā)生。第一次骨折后，患者發(fā)生再次或反復(fù)骨折的幾率明顯增加。
　　（三）并發(fā)癥
　　駝背和胸廓畸形者常伴胸悶、氣短、呼吸困難，甚至發(fā)紺等表現(xiàn)。肺活量、肺最大換氣量和心排血量下降，極易并發(fā)上呼吸道和肺部感染。髖部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；幸存者生活自理能力下降或喪失，長期臥床加重骨丟失，使骨折極難愈合。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　（一）診斷
　　1．診斷線索  ①絕經(jīng)后或雙側(cè)卵巢切除后女性；②不明原因的慢性腰背疼痛；③身材變矮或脊椎畸形；④脆性骨折史或脆性骨折家族史；⑤存在多種OP危險(xiǎn)因素，如高齡、吸煙、制動、低體重、長期臥床、服用糖皮質(zhì)激素等。
　　2．診斷標(biāo)準(zhǔn)  詳細(xì)的病史和體檢是臨床診斷的基本依據(jù)，但確診有賴于X線照片檢查或BMD測定，并確定是低骨量[低于同性別PBM的1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）以上但小于2.5SD]、OP（低于PBM的2.5 SD以上）或嚴(yán)重OP（OP伴一處或多處骨折）。OP性骨折的診斷主要根據(jù)年齡、外傷骨折史、臨床表現(xiàn)以及影像學(xué)檢查確立。正、側(cè)位X線片（必要時(shí)可加特殊位置片）確定骨折的部位、類型、移位方向和程度；CT和MRI對椎體骨折和微細(xì)骨折有較大診斷價(jià)值；CT三維成像能清晰顯示關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍骨折；MRI對鑒別新鮮和陳舊性椎體骨折有較大意義。
　　3．病因診斷  查找其病因（表8-8-1），并對骨折幾率作出預(yù)測。
　　4．骨代謝轉(zhuǎn)換率評價(jià)  一般根據(jù)骨代謝生化指標(biāo)測定結(jié)果來判斷骨轉(zhuǎn)換狀況。骨代謝生化指標(biāo)分為骨形成指標(biāo)和骨吸收指標(biāo)兩類，前者主要有血清骨源性堿性磷酸酶、骨鈣素和1型膠原羧基前肽等；后者包括尿鈣/尿肌酐比值、吡啶啉、脫氧吡啶啉和血抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。
　　（二）鑒別診斷
　　1．老年性O(shè)P與PMOP的鑒別  在排除繼發(fā)性O(shè)P后，老年女性患者要考慮PMOP、老年性O(shè)P或兩者合并存在等可能，可根據(jù)既往病史、BMD和骨代謝生化指標(biāo)測定結(jié)果予以鑒別。
　　2．內(nèi)分泌性O(shè)P  根據(jù)需要，選擇必要的生化或特殊檢查逐一排除。甲旁亢者的骨骼改變主要為纖維囊性骨炎，早期可僅表現(xiàn)為低骨量或OP。測定血PTH、血鈣和血磷一般可予鑒別，如仍有困難可行特殊影像學(xué)檢查或動態(tài)試驗(yàn)。其他內(nèi)分泌疾病均因本身的原發(fā)病表現(xiàn)較明顯，鑒別不難。
　　3．血液系統(tǒng)疾病  血液系統(tǒng)腫瘤的骨損害有時(shí)可酷似原發(fā)性O(shè)P或甲旁亢，此時(shí)有賴于血PTH、PTH相關(guān)蛋白（PTHrP）和腫瘤特異標(biāo)志物測定等進(jìn)行鑒別。
　　4．原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性骨腫瘤  轉(zhuǎn)移性骨腫瘤（如肺癌、前列腺癌、胃腸癌等）或原發(fā)性骨腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤等）的早期表現(xiàn)可酷似OP。當(dāng)臨床高度懷疑為骨腫瘤時(shí)，可借助骨掃描或MRI明確診斷。
　　5．結(jié)締組織疾病  成骨不全的骨損害特征是骨脆性增加，多數(shù)是由于I型膠原基因突變所致。臨床表現(xiàn)依缺陷的類型和程度而異，輕者可僅表現(xiàn)為OP而無明顯骨折，必要時(shí)可借助特殊影像學(xué)檢查或I型膠原基因突變分析予以鑒別。
　　6．其他繼發(fā)性O(shè)P  見表8-8-2。有時(shí)，原發(fā)性與繼發(fā)性O(shè)P也可同時(shí)或先后存在，應(yīng)予注意。
　　【治療】
　　按我國的OP診療指南確定治療病例。強(qiáng)調(diào)綜合治療、早期治療和個(gè)體化治療；治療方案和療程應(yīng)根據(jù)療效、費(fèi)用和不良反應(yīng)等因素確定。合適的治療可減輕癥狀，改善預(yù)后，降低骨折發(fā)生率。
　　（一）一般治療
　　1．改善營養(yǎng)狀況  補(bǔ)給足夠的蛋白質(zhì)有助于OP和OP性骨折的治療，但伴有腎衰竭者要選用優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并適當(dāng)限制其的攝人量。多進(jìn)富含異黃酮（isoflavone）類食物對保存骨量也有一定作用。
　　2．補(bǔ)充鈣劑和維生素D  不論何種OP均應(yīng)補(bǔ)充適量鈣劑，使每日元素鈣的總攝入量達(dá)800～1 200mg。除增加飲食鈣含量外，尚可補(bǔ)充碳酸鈣、葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鈣等制劑。同時(shí)補(bǔ)充維生素D 400～600 IU/d。非活性維生素D主要用于OP的預(yù)防，而活性維生素D可促進(jìn)腸鈣吸收，增加腎小管對鈣的重吸收，抑制PTH分泌，故可用于各種OP的治療。骨化三醇[1，25（OH）2D3，鈣三醇]或阿法骨化醇的常用量0.25μg/d，應(yīng)用期間要定期監(jiān)測血鈣磷變化，防止發(fā)生高鈣血癥和高磷血癥。
　　3．加強(qiáng)運(yùn)動  多從事戶外活動，加強(qiáng)負(fù)重鍛煉，增強(qiáng)應(yīng)變能力，減少骨折意外的發(fā)生。運(yùn)動的類型、方式和量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而定。需氧運(yùn)動和負(fù)重鍛煉的重點(diǎn)應(yīng)放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。避免肢體制動，增強(qiáng)抵抗力，加強(qiáng)個(gè)人護(hù)理。
　　4．糾正不良生活習(xí)慣和行為偏差  提倡低鈉、高鉀、高鈣和高非飽和脂肪酸飲食，戒煙忌酒。
　　5．避免使用致OP藥物  如抗癲癇藥、苯妥英、苯巴比妥、卡巴馬嗪、撲米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴噴丁和乙琥胺等。
　　6．對癥治療  有疼痛者可給予適量非甾體抗炎藥，如阿司匹林，每次0.3～0.6g，每日不超過3次；或吲哚美辛（消炎痛）片，每次25mg，每日3次；或桂美辛（吲哚拉新）每次150mg，3次/日；或塞來昔布（celecoxib），每次100～200mg，每日1次。發(fā)生骨折或遇頑固性疼痛時(shí)，可應(yīng)用降鈣素制劑。骨畸形者應(yīng)局部固定或采用其他矯形措施防止畸形加劇。骨折者應(yīng)給予牽引、固定、復(fù)位或手術(shù)治療，同時(shí)應(yīng)輔以物理康復(fù)治療，盡早恢復(fù)運(yùn)動功能。必要時(shí)由醫(yī)護(hù)人員給予被動運(yùn)動，避免因制動或廢用而加重病情。
　　（二）特殊治療
　　1．性激素補(bǔ)充治療
　　（1）雌激素補(bǔ)充治療：
　　1）治療原則：雌激素補(bǔ)充治療主要用于PMOP的預(yù)防，有時(shí)也可作為治療方案之一。雌激素補(bǔ)充治療的原則是：①確認(rèn)患者有雌激素缺乏的證據(jù)；②優(yōu)先選用天然雌激素制劑（尤其是長期用藥時(shí)）；③青春期及育齡期婦女的雌激素用量應(yīng)使血雌二醇的目標(biāo)濃度達(dá)到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmol/L），絕經(jīng)后5年內(nèi)的生理性補(bǔ)充治療目標(biāo)濃度為早卵泡期水平（40～60pg/m1）；④65歲以上的絕經(jīng)后婦女使用時(shí)應(yīng)選擇更低的劑量。
　　2）禁忌證：①子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌；②子宮肌瘤或子宮內(nèi)膜異位；③不明原因陰道出-血；④活動性肝炎或其他肝病伴肝功能明顯異常；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑥活動性血栓栓塞性病變。⑦其他情況，如黑色素瘤、陰道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化癥、血卟啉癥和鐮狀細(xì)胞性貧血等。伴有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、膽囊疾病、偏頭痛、癲癇、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素制劑。
　　3）常用制劑和用量：①微粒化17-β-雌二醇，或戊酸雌二醇1～2mg/d；②炔雌醇10～20μg/d；③替勃龍（tibolone）1.25～2.5mg/d；④尼爾雌醇1～2mg/w；⑤雌二醇皮貼劑0.05～0.1mg/d。雌、孕激素合劑（dienogest）或雌、孕、雄激素合劑的用量小；皮膚貼劑可避免藥物首經(jīng)肝及胃腸道；鼻噴雌激素制劑（aerodiol）具有藥物用量低、療效確切等優(yōu)點(diǎn)。
　　4）注意事項(xiàng)：①雌激素補(bǔ)充治療的療程一般不超過5年，治療期間要定期進(jìn)行婦科和乳腺檢查；如子宮內(nèi)膜厚度>5mm，必須加用適當(dāng)劑量和療程的孕激素；反復(fù)陰道出血者宜減少用量或停藥。②一般口服給藥，伴有胃腸、肝膽、胰腺疾病者，以及輕度高血壓、糖尿病、血甘油三酯升高者應(yīng)選用經(jīng)皮給藥；以泌尿生殖道萎縮癥狀為主者宜選用經(jīng)陰道給藥。③青春期和育齡期婦女的雌、孕激素的配伍可選用周期序貫方案，絕經(jīng)后婦女可選用周期或連續(xù)序貫方案、周期或連續(xù)聯(lián)合方案。
　　（2）雄激素補(bǔ)充治療：用于男性O(shè)P的治療。天然的雄激素主要有睪酮、雄烯二酮及二氫睪酮，但一般宜選用雄酮類似物苯丙酸諾龍（19-去甲17-苯丙酸睪酮，nandrolonephenylpropion）或司坦唑醇（吡唑甲睪酮，stanozolol）。雄激素對肝有損害，并常導(dǎo)致水鈉潴留和前列腺增生，因此長期治療宜選用經(jīng)皮制劑。
　　2．選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERM）和選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM）  SERM主要適應(yīng)于PMOP的治療，可增加BMD，降低骨折發(fā)生率，但偶可導(dǎo)致血栓栓塞性病變。SARM具有較強(qiáng)的促合成代謝作用，有望成為治療老年男性O(shè)P的較理想藥物。
　　3．二膦酸鹽  二膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明顯增強(qiáng)的代謝性骨病（如變形性骨炎、多發(fā)性骨髓瘤、甲旁亢等），亦可用于高轉(zhuǎn)換型原發(fā)性和繼發(fā)性O(shè)P、高鈣血癥危象和骨腫瘤的治療，對類固醇性0P也有良效；但老年性O(shè)P不宜長期使用該類藥物，必要時(shí)應(yīng)與PTH等促進(jìn)骨形成類藥物合用。
　　常用的有三種：①依替膦酸二鈉（etidronate，1-羥基乙膦酸鈉）400mg/d：于清晨空腹時(shí)口服，服藥1小時(shí)后方可進(jìn)餐或飲用含鈣飲料，一般連服2～3周。通常需隔月1個(gè)療程。②帕米膦酸鈉（pamidronate，3-氨基-1羥基乙膦酸鈉）：用注射用水稀釋成3mg/ml濃度后加入生理鹽水中，緩慢靜脈滴注（不短于6小時(shí)），每次15～60 mg，每月注射1次，可連用3次，此后每3月注射1次或改為口服制劑。本藥的用量要根據(jù)血鈣和病情而定，兩次給藥的間隔時(shí)間不得少于1周。③阿侖膦酸鈉（alendronate，4-氨基-1羥丁基乙膦酸鈉）的常用量為10mg/d，服藥期間無需問歇；或每周口服1次，每次70 mg。④其他新型二膦酸鹽制劑有唑來膦酸二鈉（zoledronate disodium）、氯屈膦酸二鈉（clodronate disodium）、因卡膦酸二鈉（incadronate disodium）等，可酌情選用。
　　用藥期間需補(bǔ)充鈣劑，偶可發(fā)生淺表性消化性潰瘍；靜脈注射可導(dǎo)致二膦酸鹽鈣螯合物沉積，有血栓栓塞性疾病、腎功能不全者禁用。治療期間追蹤療效，并監(jiān)測血鈣、磷和骨吸收生化標(biāo)志物。
　　4．降鈣素  降鈣素為骨吸收的抑制劑，主要適用于：①高轉(zhuǎn)換型OP；②OP伴或不伴骨折；③變形性骨炎；④急性高鈣血癥或高鈣血癥危象。主要制劑：①鮭魚降鈣素（miacalcic）為人工合成鮭魚降鈣素，每日50～l00U，皮下或肌內(nèi)注射；有效后減為每周2～3次，每次50~l00U。②鰻魚降鈣素（elcatonin）為半人工合成的鰻魚降鈣素，每周肌注2次，每次20U，或根據(jù)病情酌情增減。③降鈣素鼻噴劑，100 IU/d，其療效與注射劑相同。
　　孕婦和過敏反應(yīng)者禁用。應(yīng)用降鈣素制劑前需補(bǔ)充數(shù)日鈣劑和維生素D。
　　5．甲狀旁腺素（PTH）  小劑量PTH可促進(jìn)骨形成，增加骨量。對老年性O(shè)P、PMOP、雌激素缺乏的年輕婦女和糖皮質(zhì)激素所致的OP均有治療作用。PTH可單用（400~800U/d），療程6～24個(gè)月，或與雌激素、降鈣素、二膦酸鹽或活性維生素D聯(lián)合應(yīng)用。
　　6．其他藥物  包括小劑量氟化鈉、GH和IGF-I等。
　　（三）OP性骨折的治療
　　治療原則包括復(fù)位、固定、功能鍛煉和抗OP治療。
　　【預(yù)防】
　　加強(qiáng)衛(wèi)生宣教，早期發(fā)現(xiàn)OP易感人群，以提高PBM值，降低OP風(fēng)險(xiǎn)。提倡運(yùn)動和充足的鈣攝入。成年后的預(yù)防主要包括降低骨丟失速率與預(yù)防骨折的發(fā)生。婦女圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后5年內(nèi)是治療PMOP的關(guān)鍵時(shí)段。
　　（廖二元）
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