第四章  血清陰性脊柱關節病
　　血清陰性脊柱關節病（seronegative spondyloarthropathies），或稱脊柱關節病（spondyloarthropathies，SpA），是指以中軸、外周關節以及關節周圍組織慢性進展性炎癥為主要表現的一組疾病。本組疾病以強直性脊柱炎（AS，為原型，還包括反應性關節炎（ReA）、銀屑病關節炎（PsA）、炎癥性腸病關節炎（IBDA）、幼年型脊柱關節病（JSpA）以及未分化脊柱關節病（uSpA）等。其臨床特點為：①血清RF、陰性；②伴或不伴脊柱炎的骶髂關節炎；③非對稱性外周關節炎；④附著點病變（enthesopathy）；⑤不同程度的家族聚集傾向；⑥與HLA-B27呈不同程度的相關；⑦臨床表現常相互重疊。
　　鑒于強直性脊柱炎是脊柱關節病的最主要疾病，本章以其為重點，其他只做簡要介紹。
　　第一節  強直性脊柱炎
　　強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）多見于青少年，是以中軸關節慢性炎癥為主，也可累及內臟及其他組織的慢性進展性風濕性疾病。典型病例X線片表現骶髂關節明顯破壞，后期脊柱呈"竹節樣"變化。
　　【流行病學】
　　我國患病率0.25％左右。約90％患者HLA-B27陽性，而普通人群HLA-B27陽性率僅4％～8％左右。家族調查結果，HLA-B27陽性的AS患者一級親屬，近半數HLA-B27陽性，其中又有近半數罹患本病；同卵雙生子HLA-B27和AS的一致率則超過50％，提示本病與HLA-B27強相關。
　　【病因和發病機制】
　　迄今未明，一般認為，本病是一組多基因遺傳病。除與MHCⅠ類基因HLA-B27高度相關外，可能還和HLA區域內以及HLA區域外的其他基因以及某些基因多態性相關。迄今已發現28種以上的HLA-B27亞型。流行病學資料表明，AS與B2704、．B2705和B2702呈正相關，而與B2709和B2706呈負相關。環境因素中，一般認為AS和泌尿生殖道沙眼衣原體、某些腸道病原菌如志賀菌、沙門菌、結腸耶爾森菌等感染有關。推測這些病原體激發了機體的炎癥應答和免疫應答，造成組織損傷而引起疾病。
　　【病理】
　　復發性、非特異性炎癥主要見于滑膜以及關節囊、韌帶或肌腱骨附著點。虹膜炎不少見，主動脈根炎較少見。淀粉樣變性和骨折屬繼發性病變。肺纖維化、心肌及傳導系統病變、前列腺炎等與本病關系尚不肯定。
　　骶髂關節是本病最早累及的部位。病理表現為滑膜炎，軟骨變性、破壞，軟骨下骨板破壞，血管翳形成以及炎癥細胞浸潤等。后期纖維骨化導致骶髂關節封閉。
　　附著點病指肌腱、韌帶、關節囊等附著于骨的部位炎癥、纖維化以至骨化，為本病基本病變。多見于骶髂關節、椎間盤、椎體周圍韌帶、跟腱、跖筋膜、胸肋連接等部位。初期表現淋巴細胞、漿細胞及少數多核白細胞浸潤。炎癥過程引起附著點侵蝕、附近骨髓炎癥、水腫乃至造血細胞消失，進而肉芽組織形成，最后受累部位鈣化、新骨形成。在此基礎上又發生新的附著點炎癥、修復，如此多次反復，出現椎體方形變、韌帶鈣化、脊柱"竹節樣"變、胸廓活動受限等臨床表現。
　　【臨床表現】
　　起病大多緩慢而隱匿。男性多見，且一般較女性嚴重。發病年齡多在10～40歲，以20～30歲為高峰。16歲以前發病者稱幼年型AS，45～50歲以后發病者稱晚起病AS，臨床表現常不典型。
　　（一）癥狀
　　早期癥狀常為腰骶痛或不適、晨僵等。也可表現為臀部、腹股溝酸痛，癥狀可向下肢放射而類似"坐骨神經痛"。少數患者可以頸、胸痛為首發表現。癥狀在靜止、休息時反而加重，活動后可以減輕。夜間腰痛可影響睡眠，嚴重者可在睡眠中痛醒，需下床活動后方能重新入睡。
　　約半數患者以下肢大關節如髖、膝、踝關節炎癥為首發癥狀，常為非對稱性、反復發作與緩解，較少表現為持續性和破壞性，為區別于RA的特點。
　　其他癥狀如附著點炎所致胸肋連接、脊椎骨突、髂嵴、大轉子、坐骨結節以及足跟、足掌等部位疼痛。
　　典型表現為腰背痛、晨僵、腰椎各方向活動受限和胸廓活動度減少。腰椎和胸廓活動度降低，早期多為附著點炎引起，對非甾體抗炎藥反應良好。后期為脊柱強直所致，對治療反應不大。
　　隨著病情進展，整個脊柱可自下而上發生強直。先是腰椎前凸消失，進而呈駝背畸形、頸椎活動受限。胸肋連接融合，胸廓硬變，呼吸靠膈肌運動。
　　關節外癥狀包括眼葡萄膜炎、結膜炎、肺上葉纖維化、升主動脈根和主動脈瓣病變以及心傳導系統失常等。神經、肌肉癥狀如下肢麻木、感覺異常及肌肉萎縮等也不少見。
　　晚期病例常伴嚴重骨質疏松，易發生骨折。頸椎骨折常可致死。
　　（二）體征
　　常見體征為骶髂關節壓痛，脊柱前屈、后伸、側彎和轉動受限，胸廓活動度減低，枕墻距＞0等。
　　骶髂關節檢查常用"4"字試驗。方法：患者仰臥，一腿伸直，另腿屈曲置直腿上（雙腿呈"4"字狀）。檢查者一手壓直腿側髂嵴，另一手握屈腿膝上搬、下壓。如骶髂部出現疼痛，提示屈腿側存在骶髂關節病變。
　　腰椎活動度檢查常用Schober試驗。方法：患者直立，在背部正中線髂嵴水平作一標記為0，向下作5cm標記，向上作10cm標記。令患者彎腰（保持雙腿直立），測量上下兩個標記間距離，增加少于4cm者為陽性。
　　胸廓活動度檢查：患者直立，用刻度軟尺測其第4肋間隙水平（女性乳房下緣）深呼、吸之胸圍差，小于2.5cm為異常。
　　枕墻距檢查：患者直立，足跟、臀、背貼墻，收頦，眼平視，測量枕骨結節與墻之間的水平距離，正常為0。
　　【實驗室和影像學檢查】
　　（一）實驗室檢查
　　無特異性指標。RF、陰性，活動期可有血沉、C反應蛋白、免疫球蛋白（尤其是IgA）升高。90％左右患者HLA-B27陽性。
　　（二）影像學檢查
　　放射學骶髂關節炎是診斷的關鍵，因此提高其敏感性和可靠性均甚重要。
　　1．常規X線片  經濟簡便，應用最廣。臨床常規照骨盆正位像，除觀察骶髂關節外，還便于了解髖關節、坐骨、恥骨聯合等部位病變。腰椎是脊柱最早受累部位，除觀察有無韌帶鈣化、脊柱"竹節樣"變、椎體方形變以及椎小關節和脊柱生理曲度改變等外，尚可除外其他疾患。
　　2．骶髂關節CT檢查  CT分辨力高，層面無干擾，能發現骶髂關節輕微的變化，有利于早期診斷。對常規X線片難以確診的病例，有利于明確診斷。
　　3．骶髂關節MRI檢查  MRI檢查能顯示軟骨變化，因此能比CT更早期發現骶髂關節炎。借助造影劑進行動態檢查，還可以估計其活動程度，有利于療效評價和預后判定。但價格較貴，尚難普及。
　　（三）骶髂關節活檢
　　在CT導引下進行骶髂關節穿刺，獲得組織進行病理檢查，可在"放射學骶髂關節炎"出現以前進行診斷。
　　【診斷和鑒別診斷】
　　（一）診斷
　　常用1966年紐約標準和1984年的修訂紐約分類標準。
　　紐約標準：
　　1．臨床標準  ①腰椎前屈、后伸、側彎3個方向活動受限；②腰背痛病史或現在癥；③第4肋間隙測量胸廓活動度<2.5cm。
　　2．骶髂關節X線表現分級  0級為正常；I級為可疑；Ⅱ級為輕度異常，可見局限性侵蝕、硬化，但關節間隙正常；Ⅲ級為明顯異常，存在侵蝕、硬化、關節間隙增寬或狹窄、部分強直等1項或1項以上改變；Ⅳ級為嚴重異常，表現為完全性關節強直。
　　3．診斷  ①肯定AS：雙側Ⅲ～Ⅳ級骶髂關節炎伴1項（及以上）臨床標準，或單側Ⅲ～Ⅳ級或雙側Ⅱ級骶髂關節炎伴第①項或②+③項臨床標準者。②可能AS：雙側Ⅲ～Ⅳ級骶髂關節炎而不伴臨床標準者。
　　紐約標準要求比較嚴格，不利于早期診斷。修訂的紐約標準有利于診斷較為早期病例，內容包括：
　　（1）臨床標準：①腰痛、晨僵3個月以上，活動改善，休息無改善；②腰椎額狀面和矢狀面活動受限；③胸廓活動度低于相應年齡、性別正常人。
　　（2）放射學標準（骶髂關節炎分級同紐約標準）：雙側≥Ⅱ級或單側Ⅲ～Ⅳ級骶髂關節炎。
　　（3）診斷：①肯定AS：符合放射學標準和1項（及以上）臨床標準者。②可能AS：符合3項臨床標準，或符合放射學標準而不伴任何臨床標準者。
　　由于"放射學骶髂關節炎"只反映骶髂關節的形態學變化。也就是說，當患者出現"放射學骶髂關節炎"時，實際上骶髂關節炎癥已存在相當長時間。此時即便是放射學骶髂關節炎Ⅱ級，疾病也非真正的早期。臨床上，40歲以前發生的炎癥性腰背痛，且對非甾體抗炎藥反應良好者，均有早期AS的可能。所謂"炎癥性腰（或脊柱）痛"，為符合以下5項標準之4項以上者：①40歲以前發病；②隱匿發生；③持續3個月以上；④伴晨僵；⑤活動后緩解。如同時伴有HLA-B27陽性，有前葡萄膜炎（虹膜睫狀體炎）或脊柱關節病家族史等，早期AS可能性更大。對這類患者進行密切隨訪或骶髂關節活檢，可以達到真正早期診斷的目的。
　　（二）鑒別診斷
　　慢性腰痛、僵硬、不適是十分常見的臨床癥狀，各個年齡均可發生，多種原因，如外傷、脊柱側凸、骨折、感染、骨質疏松、腫瘤等，皆可以引起，應注意鑒別。對青壯年來說，外傷性腰痛和椎間盤病較為多見。外傷性腰痛有明確的外傷史，休息有利緩解癥狀，活動則使癥狀加重，不難鑒別。有時腰椎間盤病和本病臨床上不容易鑒別，腰椎CT可肯定或除外之。早期、尤以外周關節炎為首發癥狀者應與RA鑒別，可行RF、HLA-B27以及有關影像學檢查。
　　【AS的特殊類型】
　　幼年型AS發病時腰、背痛等中軸關節癥狀少見。由于骨骼發育不成熟，骨盆X線片相對早期骶髂關節炎診斷的幫助不大。脊柱強直更是發生于關節炎、附著點病等出現多年以后。實際上多為回顧性診斷，應與幼年類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡鑒別。
　　晚起病AS起病時脊柱癥狀輕或缺如，發生關節炎的關節數目少且輕，血沉增快，可有下肢可凹性水腫，應與血清陰性滑膜炎鑒別。后者常見于50歲以后人群，但預后良好。晚起病AS則數年后出現骶髂關節炎和脊柱受累，且非甾體抗炎藥療效不佳。
　　【治療】
　　目前尚無肯定的疾病控制治療方法。主要為緩解癥狀，保持良好姿勢和減緩病情進展。治療原則應視病情嚴重程度、預后指征和患者的期望值而定。最佳治療是非藥物治療和藥物治療相結合。
　　（一）非藥物治療
　　患者宣教是成功治療的關鍵。應使患者堅定長期治療的決心。鼓勵患者堅持脊柱、胸廓、髖關節活動等醫療體育鍛煉；注意立、坐、臥正確姿勢；睡硬板床、低枕，避免過度負重和劇烈運動。
　　（二）藥物治療
　　1．非甾體抗炎藥（NSAID）  為治療關節疼痛和晨僵的一線藥，對此類藥物反應良好是本病的特點，用法可參照類風濕關節炎。已證明阿司匹林對本病療效不佳。胃腸不耐受者可加胃黏膜保護劑，或改用選擇性COX-2抑制劑。使用選擇性COX-2抑制劑應注意心血管事件。上述治療療效不好、有禁忌證或不耐受者，可考慮對乙酰氨基酚和阿片類鎮痛藥。
　　2．改變病情抗風濕藥（DMARD）  已證明金制劑和青霉胺對本病無效。柳氮磺吡啶一般認為對輕型病例尤其外周關節受累為主者有效。甲氨蝶呤、雷公藤總苷、來氟米特、硫唑嘌呤、環磷酰胺等療效有待肯定。對上述傳統治療無效者可用腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑治療。用法見類風濕關節炎章。
　　3．糖皮質激素  眼急性葡萄膜炎、肌肉骨骼炎癥可局部使用。小劑量激素也可用于對：NSAID治療不耐受者。急性頑抗性病例可行CT引導下骶髂關節內長效激素注射，或短期使用較大劑量激素，如潑尼松20～30mg/d，待DMARD發揮作用后盡快減量。
　　4．其他近年來，沙利度胺（thalidomide，反應停）和帕米膦酸鈉（pamidronate sodium）也用于本病的治療。前者基于其免疫調節作用，后者則由于其骨質保護作用。沙利度胺初始劑量50mg/d，常用量為100～200mg/d。帕米膦酸鈉用法：每月1次，前3個月每次30mg，后3個月每次60mg。
　　有疲勞、失眠、抑郁等精神情緒障礙者，可試用抗抑郁藥治療。
　　（三）外科治療
　　主要用于髖關節僵直和脊柱嚴重畸形的晚期患者的矯形。
　　【療效判定】
　　療效評估對了解病情進展以及對疾病控制治療手段的發現均有重要意義。1995年國際AS評價組（ASAS）推薦的針對不同臨床觀察的四套核心指標，可供參考。
　　該方法包括十項指標：①生理功能；②疼痛；③脊柱活動度；④脊柱僵硬；⑤患者總體評價；⑥外周關節和（或）附著點病；⑦急性期反應；⑧脊柱X線片；⑨髖關節X線片；⑩疲勞。對于控制疾病的抗風濕治療，應觀察所有10項；對于改善癥狀的抗風濕治療或理療，應觀察前5項；作為臨床記錄，則應觀察前7項。
　　【預后】
　　本病一般不危及生命，但可致殘，影響患者正常生活和工作。所幸的是，嚴重脊柱和關節畸形只占少數。