第五章  干燥綜合征
　　干燥綜合征（Sj?gren syndrome，SS）是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有高度淋巴細胞浸潤為特征的彌漫性結締組織病。其免疫性炎癥反應主要表現在外分泌腺體的上皮細胞，故又名為自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。臨床上主要表現為干燥性角、結膜炎，口腔干燥癥，還可累及其他重要內臟器官如肺、肝、胰腺、腎臟及血液系統、神經系統等，出現復雜的臨床表現。本病分為原發性和繼發性兩類，后者是指與另一診斷明確的彌漫性結締組織病如SLE、RA和系統硬化病等并存的SS。本章主要敘述原發性干燥綜合征（primary Sj?gren syndrome，pSS）。
　　【流行病學】
　　多發于女性，成年女性患病率為0.5％～1％，男女比為1：9～10。好發年齡在30～60歲，約占全部病例的90％，但可發生于任何年齡，包括兒童和青少年。初步調查我國pSS患病率為0.29％～0.77％，老年人pSS患病率為2％～4.8％，可見該病是一種常見的免疫風濕病。
　　【病因和發病機制】
　　確切病因不明，大多學者認為是多因素相互作用的結果，例如感染因素、遺傳背景、內分泌因素都可能參與本病的發生和延續。某些病毒如：EB病毒、丙型肝炎病毒和HIV可能與本病的發生和延續有關，但很可能是非直接性的。感染過程中病毒通過分子模擬交叉，使易感人群或其組織隱蔽抗原暴露而成為自身抗原，誘發自身免疫反應，如自身抗原胞襯蛋白（α-fodrin胞襯蛋白，120kD細胞外基質蛋白）與腺體分泌功能及T細胞增殖有關，抗α-fodrin抗體可出現在pSS患者血清中；又如SSA、SSB抗原若未能在凋亡時被清除，則可能成為易感者的自身抗原。由于唾液腺組織的管道上皮細胞起了抗原遞呈細胞的作用，細胞識別后，通過細胞因子促使T、B細胞增殖，使后者分化為漿細胞，產生大量免疫球蛋白及自身抗體。同時NK細胞功能下降，導致機體細胞免疫和體液免疫的異常反應，進一步通過各種細胞因子和炎癥介質造成組織損傷。流行病學調查證明患者家族中本病的發病率高于正常人群的發病率，但在基因檢測調查中尚未發現公認的HIA易感基因。
　　【病理】
　　本病主要累及由柱狀上皮細胞構成的外分泌腺體。以唾液腺和淚腺的病變為代表，表現為腺體間質有大量淋巴細胞浸潤、腺體導管管腔擴張和狹窄等，小唾液腺的上皮細胞則有破壞和萎縮，功能受到嚴重損害。其他外分泌腺體有類似病變，如皮膚、呼吸道黏膜、胃腸道黏膜、陰道黏膜以及內臟器官具外分泌腺體結構的組織，包括腎小管、膽小管、胰腺管等。血管受損也是本病的一個基本病變，包括小血管壁或血管周炎癥細胞浸潤，有時管腔出現栓塞、局部組織供血不足。上述兩種病變尤其是外分泌腺體炎癥是造成本病特殊臨床表現的基礎。
　　【臨床表現】
　　起病多隱匿，臨床表現多樣，主要表現與腺體功能減退有關。
　　（一）局部表現
　　1．口干燥癥  因唾液腺病變而引起下述癥狀：①口干：有70％～80％患者訴有口干，嚴重者講話時需頻頻飲水，進食固體食物時必需伴以流質送下。②猖獗性齲齒：為牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根。見于約50％的患者，是本病的特征之一。③腮腺炎：約50％患者表現有間歇性腮腺腫痛，累及單側或雙側，10天左右可自行消退，少數持續性腫大。少數有頜下腺腫大，舌下腺腫大較少見。對部分腮腺持續性腫大者，應警惕有惡性淋巴瘤的可能。④舌：表現為舌痛，舌面干、裂，舌乳頭萎縮而光滑，口腔可出現潰瘍或繼發感染。
　　2．干燥性角結膜炎  因淚腺分泌的黏蛋白減少而出現眼干澀、異物感、少淚等癥狀，甚至哭時無淚，部分患者有眼瞼緣反復化膿性感染、結膜炎、角膜炎等，嚴重者可致角膜潰瘍，穿孔失明者少見。
　　3．其他淺表部位  如鼻、硬腭、氣管及其分支、消化道黏膜、陰道黏膜的外分泌腺體均可受累，使其分泌減少而出現相應癥狀。
　�。ǘ�）系統表現
　　除口眼干燥表現外，患者還可出現全身癥狀，如乏力、低熱等。少數病例表現為高熱，甚至高達39℃以上。約有2/3患者出現其他外分泌腺體和全身的系統損害。
　　1．皮膚  約1/4患者有不同皮疹，特征性表現為紫癜樣皮疹，多見于下肢，為米粒大小邊界清楚的紅丘疹，壓之不褪色，分批出現，每批持續時間約為10天，可自行消退而遺有褐色色素沉著。還可有蕁麻疹樣皮疹、結節紅斑等。
　　2．骨骼肌肉  關節痛較為常見，70％～80％的患者有關節痛，其中10％有關節腫，但多不嚴重，且呈一過性，關節破壞非本病特點，有些關節炎的表現和RA非常相似。約5％的患者有肌炎表現。
　　3．腎  據國內報道約有30％～50％患者有腎損害，主要累及遠端腎小管，表現為因腎小管性酸中毒而引起的周期性低血鉀性肌肉麻痹，嚴重者出現腎鈣化、腎結石、腎性尿崩癥及腎性軟骨病。通過氯化銨負荷試驗可見到約50％患者有亞臨床型腎小管性酸中毒，近端腎小管損害較少見。部分患者腎小球損害較明顯，出現大量蛋白尿、低白蛋白血癥甚至腎功能不全。
　　4．肺  呼吸系統損害主要表現為肺功能異常，約50％患者有肺泡炎癥。大部分無癥狀，重者臨床出現干咳、氣短。病變肺部的主要病理改變為肺間質性病變，部分出現彌漫性肺間質纖維化，少數患者可因呼吸衰竭死亡。
　　5．消化系統  胃腸道可因其黏膜層的外分泌腺體病變而出現萎縮性胃炎、胃酸減少、慢性腹瀉等非特異性癥狀。肝臟損害見于約20％的患者，臨床上可無相關癥狀或出現肝功能損害等不同表現，部分患者并發免疫性肝病，以原發性膽汁性肝硬化多見。肝臟病理呈多樣，以肝內小膽管壁及其周圍淋巴細胞浸潤、界板破壞等慢性活動性肝炎的改變較為突出。慢性胰腺炎亦非罕見。
　　6．神經系統  累及神經系統者約為5％。以周圍神經損害為多見，不論是中樞或周圍神經損害均與血管炎有關，表現為多灶、復發、進展性神經系統疾病，如輕偏癱、橫斷性脊髓病、輕度感覺缺失、癲癇發作等，亦有無菌性腦膜炎和多發性硬化的報道。
　　7．血液系統  本病可出現白細胞減少或（和）血小板減少，嚴重者可有出血現象。本病出現淋巴瘤顯著高于正常人群，持續腮腺腫大、紫癜、白細胞減少、冷球蛋白血癥及低C4水平提示發展為淋巴瘤。
　　【實驗室及其他檢查】
　�。ㄒ唬┭�、尿常規及其他常規檢查
　　血常規變化不特異，20％患者出現貧血，多為正細胞正色素型，16％出現白細胞減低，13％出現血小板減少。通過氯化銨負荷試驗可見到約50％患者有亞臨床型腎小管性酸中毒。60％～70％患者血沉增快，只有6％患者C反應蛋白增高。
　　（二）自身抗體
　　本病多種自身抗體陽性。45.7％的患者抗核抗體滴度升高，抗SSA、抗SSB抗體的陽性率分別為70％和40％，抗U1RNP抗體和抗著絲點抗體的陽性率均約為5％～10％。43％患者RF陽性，約20％的患者抗心磷脂抗體陽性。抗SSA及抗SSB抗體對本病診斷有意義，前者對本病的診斷敏感性高，后者則診斷特異性較強，尤其在有系統性損害的患者，兩者陽性率更高。近年來有測定抗α-fodrin抗體，協助診斷可疑患者，但少數SLE繼發SS患者亦可出現。抗毒蕈堿受體3（M3）抗體是診斷pSS和繼發性SS的新抗體，可能參與pSS眼于發生。
　�。ㄈ�）高球蛋白血癥
　　90％以上的患者有高免疫球蛋白血癥，其特點是多克隆性，可引起皮膚紫癜、血沉快等癥狀。少數患者出現巨球蛋白血癥或單克隆性高免疫球蛋白血癥，出現這些情況需警惕淋巴瘤的可能。
　　【診斷與鑒別診斷】
　　pSS診斷有賴于口干燥癥及干燥性角結膜炎的檢測、抗SSA和（或）抗SSB抗體、唇腺的灶性淋巴細胞浸潤。后兩項檢查特異性較強。
　　（一）診斷標準
　　2002年修訂的pSS國際分類標準（表9-5-1、2）在診斷pSS中普遍被采用．其診斷敏感性為88.3％～89.5％，特異性為95.2％～97.8％。
　　（二）鑒別診斷
　　由于起病多緩慢，表現多樣，易誤診為RA、SLE和其他一些疾病，因此本病特別需與以下疾病鑒別：
　　1．SLE  pSS多出現在中老年婦女，發熱（尤其是高熱）不多見，無蝶形紅斑，口眼干明顯，腎小管酸中毒為其常見而主要的'腎損害，高球蛋白血癥明顯，低補體血癥少見，預后良好。
　　2．RA  pSS關節炎癥狀遠不如RA明顯和嚴重，極少有關節骨破壞、畸形和功能受限。RA者很少出現抗SSA和抗SSB抗體。
　　3．非自身免疫病的口干  如老年性腺體功能下降、糖尿病性或藥物性，則有賴于病史及各個病自身特點以鑒別。
　　【治療】
　　目前本病尚無根治方法，主要是替代和對癥治療。治療目的是預防因長期口、眼干燥造成局部損傷，密切隨診觀察病情變化，防治本病系統損害。
　�。ㄒ唬└纳瓶诟�、眼干的藥物
　　減輕口干極為困難，應停止吸煙、飲酒及避免服用引起口干的藥物如阿托品等，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發感染的可能。各種人工替代品如人工淚液、唾液等，可減輕局部癥狀。近幾年隨著對毒蕈堿受體3（M3）在pSS中作用的不斷認識，M3受體激動劑已經成為新一代改善口干、眼干的藥物。
　�。ǘ�）系統性治療
　　對于出現腺外表現，如關節炎、肺間質改變、肝腎臟及神經等系統改變的患者，應予糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物積極治療。具體用法和用量則應該根據不同情況而定。
　�。ㄈ�）其他對癥處理
　　糾正急性低鉀血癥以靜脈補鉀為主，平穩后改口服鉀鹽片，有的患者需終身服用，以防低血鉀再次發生。非甾體抗炎藥對肌肉、關節疼痛有一定的療效。出現有惡性淋巴瘤者宜積極、及時地進行淋巴瘤的聯合化療。
　�。ㄋ模┥�物制劑
　　近年在CTD中已經普遍開始使用的生物制劑，對pSS尚無肯定的適應證。
　　【預后】
　　病變僅局限于唾液腺、淚腺、皮膚黏膜外分泌腺體者預后良好。有內臟損害者經恰當治療后大多可以控制病情。如治療不及時，病情可惡化甚至危及生命。內臟損害中出現進行性肺纖維化、中樞神經病變、腎功能不全、惡性淋巴瘤者預后較差。