第二節  農藥中毒
　　農藥（pesticide）是指用來殺滅害蟲、嚙齒動物、真菌和莠草等為防治農業病蟲害的藥品。農藥種類很多，目前常用的包括殺蟲藥（有機磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類和甲脒類等）、滅鼠藥（rodenticide）和除草劑（herbicide）等。上述農藥在生產、運輸、分銷、貯存和使用過程中，被過量接觸及殘留在農作物上的量過多、污染食物和被意外攝人均可引起人畜中毒。
　　農藥在便用過程中因效果不好或對人畜毒性太大而不斷被淘汰或被新品種替代。在20世紀50年代，有機氯類殺蟲藥（organochlorine insecticides，如滴滴涕、甲氧滴滴涕和六六六等）是最早開發和廣泛使用的一種農藥。該類藥穩定，對人畜毒性小，但由于在土壤、食品和生物體內殘存時間持久，造成環境污染和生態環境破壞，且動物實驗發現，尚能增加肝癌的發病率，在許多國家已被禁用。20世紀60年代，世界各地普遍生產和使用OPI。據不完全統計，世界上能合成有效的OPI數百種，其中大量生產的有四十余種。20世紀70年代后，相繼生產氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類和甲脒類等新型農業殺蟲藥。1982年，我國停止生產六六六，并限制使用此類農藥。目前，我國不斷淘汰對人畜毒性較大的OPI。2007年起，我國為保護糧食、蔬菜和水果等農產品的質量安全，將停止使用對硫磷、甲基對硫磷、甲胺磷、磷胺和久效磷5種高毒OPI。到2009年，基本消除有機氯類殺蟲藥（氯丹、滅蟻靈和滴滴涕）生產、使用和進出口。在農業生產中，由于鼠類破壞莊稼，滅鼠藥應用廣泛，也易引起人體中毒。本節重點介紹OPI、氨基甲酸酯類殺蟲藥和滅鼠藥中毒。
　　一、有機磷殺蟲中毒
　　OPI中毒主要通過抑制體內膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）活性，失去分解乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）能力，引起體內生理效應部位ACh大量蓄積，使膽堿能神經持續過度興奮，表現毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經系統等中毒癥狀和體征。嚴重者，常死于呼吸衰竭。
　　OPI屬于有機磷酸酯或硫化磷酸酯類化合物，大都為油狀液體，呈淡黃色至棕色，稍有揮發性，有大蒜臭味，難溶于水，不易溶于多種有機溶劑，在酸性環境中穩定，在堿性環境中易分解失效。甲拌磷和三硫磷耐堿，敵百蟲遇堿能變成毒性更強的敵敵畏。常用劑型有乳劑、油劑和粉劑等。其基本化學結構式如圖10-2-1。R和R'為烷基、芳基、羥胺基或其他取代基團，X為烷氧基、丙基或其他取代基，Y為氧或硫。
　　由于取代基不同，各種OPI毒性相差很大。國內生產的OPI的毒性按大鼠急性經口進入體內的半數致死量（LD50）分為4類，對OPI中毒有效搶救具有重要參考價值。
　　（一）劇毒類
　　LD50<10mg/kg，如甲拌磷（thimet，3911）、內吸磷（demeton，1059）、對硫磷（parathion，1605）、速滅磷（mevinphos）和特普（tetraethylpyrophosphate，TEPP）等。
　　（二）高毒類
　　LD50 10～100mg/kg，如甲基對硫磷（methylparathion）、甲胺磷（methamidophos）、氧樂果（omethoate）、敵敵畏（dichlorvos，DDVP）、磷胺（phosphamidon）、久效磷（monocrotophos）、水胺硫磷（isocarbophos）、殺撲磷（methidathion）和亞砜磷（methyloxydemeton）等。
　　（三）中度毒類
　　LD50 100～1000mg/kg，如樂果（dimethoate，rogor）、倍硫磷（fenthion）、除線磷（dichlofenthion）、碘依可酯乙硫磷（1240）、敵百蟲（metrifonate，disperex）、乙酰甲胺磷（acephate）、敵匹硫磷（dimpylate，二嗪農，diazinon）和亞胺硫磷（phosmet）等。
　　（四）低毒類
　　LD50 1000～5000mg/kg，如馬拉硫磷（malathion，4049）、肟硫磷（辛硫磷，phoxim）、甲基乙酯磷（methylacetophos）、碘硫磷（iodofenphos）和溴硫磷（bromophos）等。
　　【病因】
　　OPI中毒的常見原因：
　　（一）生產中毒
　　在生產過程中引起中毒的主要原因是在殺蟲藥精制、出料和包裝過程，手套破損或衣服和口罩污染；也可因生產設備密閉不嚴，化學物跑、冒、滴、漏，或在事故搶修過程中，殺蟲藥污染手、皮膚或吸入呼吸道引起。
　　（二）使用中毒
　　在使用過程中，施藥人員噴灑時，藥液污染皮膚或濕透衣服由皮膚吸收，以及吸入空氣中殺蟲藥所致；配藥濃度過高或手直接接觸殺蟲藥原液也可引起中毒。
　　（三）生活性中毒
　　在日常生活中，急性中毒主要由于誤服、故意吞服，或飲用被殺蟲藥污染水源或食人污染食品；也有因濫用OPI治療皮膚病或驅蟲而中毒。
　　【毒物代謝】
　　OPI主要經過胃腸道、呼吸道、皮膚或黏膜吸收。吸收后迅速分布全身各器官，其中以肝內濃度最高，其次為腎、肺、脾等，肌肉和腦含量最少。OPI主要在肝內進行生物轉化和代謝。有的OPI氧化后毒性反而增強，如對硫磷通過肝細胞微粒體的氧化酶系統氧化為對氧磷，后者對ChE抑制作用要比前者強300倍；內吸磷氧化后首先形成亞砜，其抑制ChE能力增加5倍，然后經水解后毒性降低。敵百蟲在肝內通過側鏈脫去氧化氫轉化為敵敵畏，毒性增強，而后經水解、脫胺、脫烷基等降解后失去毒性。馬拉硫磷在肝內經酯酶水解而解毒。OPI吸收后6～12小時血中濃度達高峰，24小時內通過腎由尿排泄，48小時后完全排出體外。
　　【中毒機制】
　　OPI能抑制許多酶，但對人畜毒性主要表現在抑制ChE。體內ChE分為真性膽堿酯酶（genuinecholinesterase）或乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和假性膽堿酯酶（pseudoeholinesterase）或丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase）兩類。真性ChE主要存在于腦灰質、紅細胞、交感神經節和運動終板中，水解ACh作用最強。假性ChE存在于腦白質的神經膠質細胞和血漿、肝、腎、腸黏膜下層和一些腺體中，能水解丁酰膽堿等，但難以水解ACh，在嚴重肝損害時其活力亦可下降。真性ChE被OPI抑制后，在神經末梢恢復較快，少部分被抑制的真性ChE在第二天基本恢復；紅細胞真性ChE被抑制后，一般不能自行恢復，需待數月至紅細胞再生后全血真性ChE活力才能恢復。假性ChE對OPI敏感，但抑制后恢復較快。
　　OPI的毒性作用是與真性ChE酯解部位結合成穩定的磷酰化膽堿酯酶（organophosphate-ChE，圖10-2-2），使ChE喪失分解ACh能力，ACh大量積聚引起一系列毒蕈堿、煙堿樣和中樞神經系統癥狀，嚴重者常死于呼吸衰竭。
　　長期接觸OPI時，ChE活力雖明顯下降，而臨床癥狀往往較輕，可能是由于人體對積聚的ACh耐受性增強。
　　【臨床表現】
　　（一）急性中毒
　　急性中毒發病時間與毒物種類、劑量、侵入途徑和機體狀態（如空腹或進餐）密切相關。口服中毒在10分鐘至2小時發病；吸入后約30分鐘；皮膚吸收后約2～6小時發病。中毒后，出現急性膽堿能危象（acute cholinergic crisis），表現為：
　　1．毒蕈堿樣癥狀（muscarinic signs）  又稱M樣癥狀。主要是副交感神經末梢過度興奮，產生類似毒蕈堿樣作用。平滑肌痙攣表現：瞳孔縮小，胸悶、氣短、呼吸困難，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；括約肌松弛表現：大小便失禁；腺體分泌增加表現：大汗、流淚和流涎；氣道分泌物明顯增多：表現咳嗽、氣促，雙肺有干性或濕性噦音，嚴重者發生肺水腫。
　　2．煙堿樣癥狀（nicotinic signs）  又稱N樣癥狀。在橫紋肌神經肌肉接頭處ACh蓄積過多，出現肌纖維顫動，甚至全身肌肉強直性痙攣，也可出現肌力減退或癱瘓，呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止。交感神經節受ACh刺激，其節后交感神經纖維末梢釋放兒茶酚胺，表現血壓增高和心律失常。
　　3．中樞神經系統癥狀  過多ACh刺激所致，表現頭暈、頭痛、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷，有的發生呼吸、循環衰竭死亡。
　　4．局部損害  有些OPI接觸皮膚后發生過敏性皮炎、皮膚水皰或剝脫性皮炎；污染眼部時，出現結膜充血和瞳孔縮小。
　　（二）遲發性多發神經病（delayed polyneuropathy）
　　急性重度和中度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果和敵百蟲等）中毒患者癥狀消失后2～3周出現遲發性神經損害，表現感覺、運動型多發性神經病變，主要累及肢體末端，發生下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等。目前認為這種病變不是ChE受抑制引起，可能是由于PPI抑制神經靶酯酶（neuropathy target esterase，NTE），使其老化所致。全血或紅細胞ChE活性正常；神經-肌電圖檢查提示神經源性損害。
　　（三）中間型綜合征（intermeediate syndrome）
　　多發生在重度OPI（甲胺磷、敵敵畏、樂果、久效磷）中毒后24～96小時及復能藥用量不足患者，經治療膽堿能危象消失、意識清醒或未恢復和遲發性多發神經病發生前，突然出現屈頸肌和四肢近端肌無力和第Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ、X對腦神經支配的肌肉無力，出現瞼下垂、眼外展障礙、面癱和呼吸肌麻痹，引起通氣障礙性呼吸困難或衰竭，可導致死亡。其發病機制與ChE長期受抑制，影響神經肌肉接頭處突觸后功能有關。全血或紅細胞ChE活性在30％以下；高頻重復刺激周圍神經的肌電圖檢查，肌誘發電位波幅進行性遞減。
　　【實驗室檢查】
　　（一）血ChE活力測定
　　血ChE活力是診斷OPI中毒的特異性實驗指標，對判斷中毒程度、療效和預后極為重要。以正常人血ChE活力值作為100％，急性OPI中毒時，ChE活力值在70％～50%為輕度中毒；50％～30％為中度中毒；30％以下為重度中毒。對長期OPI接觸者，血ChE活力值測定可作為生化監測指標。
　　（二）尿中0PI代謝物測定
　　在體內，對硫磷和甲基對硫磷氧化分解為對硝基酚，敵百蟲代謝為三氯乙醇。尿中測出對硝基酚或三氯乙醇有助于診斷上述毒物中毒。
　　【診斷】
　　根據患者OPI接觸史、呼出氣大蒜味、瞳孑L縮小、多汗、肌纖維顫動和意識障礙等，一般不難診斷。對于不明原因的意識障礙、瞳孔縮小，并伴有肺水腫患者，也要考慮到OPI中毒。如監測血ChE活力降低，可確診。
　　OPI中毒應與中暑、急性胃腸炎或腦炎等鑒別，尚需與擬除蟲菊酯類中毒及甲脒類中毒鑒別。前者口腔和胃液無特殊臭味，血ChE活力正常；后者以嗜睡、發紺、出血性膀胱炎為主要表現，而無瞳孔縮小和腺體分泌增加等表現。
　　此外，診斷時尚需注意：口服樂果和馬拉硫磷中毒患者，急救后病情好轉，在數日至一周后突然惡化，可重新出現OPI急性中毒癥狀，或肺水腫或突然死亡。這種臨床"反跳"現象可能與殘留在皮膚或體內的OPI重吸收或解毒藥停用過早有關。
　　急性中毒診斷分級：
　　輕度中毒  僅有M樣癥狀，ChE活力70％～50％。
　　中度中毒  M樣癥狀加重，出現N樣癥狀，ChE活力50％～30％。
　　重度中毒  具有M、N樣癥狀，并伴有肺水腫、抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和腦水腫，ChE活力30％以下。