第五節  鎮靜催眠藥中毒
　　鎮靜催眠藥是中樞神經系統抑制藥，具有鎮靜、催眠作用，過大劑量可麻醉全身，包括延髓。一次服用大劑量可引起急性鎮靜催眠藥中毒（acute sedative-hypnotic poisoning）。長期濫用催眠藥可引起耐藥性和依賴性而導致慢性中毒。突然停藥或減量可引起戒斷綜合征（withdrawal syndrome）。
　　【病因】
　　1950年以前常用的鎮靜催眠藥是巴比妥類。20世紀50年代以后開始使用非巴比妥類藥，但缺點也不少。1960年開始用抗焦慮藥物苯二氮卓類，目前此類藥物幾乎取代了其他鎮靜催眠藥。鎮靜催眠藥分為：
　　（一）苯二氮卓類
　　1．長效類（半衰期>30小時）  氯氮草（chlordiazepoxide）、地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）。
　　2．中效類（半衰期6～30小時）  阿普唑侖、奧沙西泮（oxazepam）、替馬西泮。
　　3．短效類  三唑侖（triazolam）。
　　（二）巴比妥類
　　1．長效類  巴比妥和苯巴比妥。
　　2．中效類  戊巴比妥、異戊巴比妥、布他比妥。
　　3．短效類  司可巴比妥、硫噴妥鈉
　　（三）非巴比妥非苯二氮卓類（中效～短效）
　　水合氯醛、格魯米特（glutethimide，導眠能）、甲喹酮（methaqualone，安眠酮）、甲丙氨酯（meprobamate，眠爾通）。
　　（四）吩噻嗪類（抗精神病藥）
　　抗精神病藥（antipsychotics）是指能治療各類精神病及各種精神癥狀的藥物，又稱強安定劑或神經阻滯劑。按化學結構共分為五大類，其中吩噻嗪類藥物按側鏈結構的不同，又可分為三類：①脂肪族：例如氯丙嗪（chlorpromazine）；②哌啶類：如硫利達嗪（甲硫達嗪）；③哌嗪類：如奮乃靜、氟奮乃靜和三氟拉嗪。
　　【發病機制】
　　（一）藥代動力學
　　鎮靜催眠藥均具有脂溶性，其吸收、分布、蛋白結合、代謝、排出以及起效時間和作用時間，都與藥物的脂溶性有關。脂溶性強的藥物易通過血腦屏障，作用于中樞神經系統，起效快，作用時間短，稱為短效藥。
　　（二）中毒機制
　　苯二氮卓類中樞神經抑制作用與增強GABA能神經的功能有關。在神經突觸后膜表面有由苯二氮卓類受體、GABA受體和氯離子通道組成的大分子復合物。苯二氮卓類與苯二氮卓受體結合后，可加強GABA與GABA受體結合的親和力，使與GABA受體偶聯的氯離子通道開放而增強GABA對突觸后的抑制功能。
　　巴比妥類對GABA能神經有與苯二氮卓類相似的作用，但由于兩者在中樞神經系統的分布有所不同，作用也有所不同。苯二氮卓類主要選擇性作用于邊緣系統，影響情緒和記憶力。巴比妥類分布廣泛，但主要作用于網狀結構上行激活系統而引起意識障礙。巴比妥類對中樞神經系統的抑制有劑量一效應關系，隨著劑量的增加，由鎮靜、催眠到麻醉，以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮卓類鎮靜催眠藥物對中樞神經系統有與巴比妥類相似的作用。
　　吩噻嗪類藥主要作用于網狀結構，能減輕焦慮緊張、幻覺妄想和病理性思維等精神癥狀。這類作用是藥物抑制中樞神經系統多巴胺受體，減少鄰苯二酚氨生成所致。該類藥物又能抑制腦干血管運動和嘔吐反射，阻斷a腎上腺素能受體，抗組胺及抗膽堿能等作用。
　　（三）耐受性、依賴性和戒斷綜合征
　　各種鎮靜催眠藥均可產生耐受性和依賴性，因而都可引起戒斷綜合征。發生機制尚未完全闡明。長期服用苯二氮卓類使苯二氮卓類受體減少，是發生耐受的原因之一。長期服用苯二氮卓類突然停藥時，發生苯二氮卓類受體密度上調而出現戒斷綜合征。巴比妥類、非巴比妥類以及乙醇發生耐受性、依賴性和戒斷綜合征的情況更為嚴重。發生依賴性的證據是停藥后發生戒斷綜合征。戒斷綜合征的特點是出現與藥理作用相反的癥狀，如停用巴比妥類出現躁動和癲癇樣發作；停用苯二氮卓類出現焦慮和睡眠障礙。鎮靜催眠藥間可有交叉耐受。致死量不因產生耐受性而有所改變。
　　吩噻嗪類藥物臨床用途較多，以氯丙嗪使用最廣泛。本組藥物口服后腸道吸收很不穩定，有抑制腸蠕動作用，腸內常可滯留很長時間，吸收后分布于全身組織，以腦及肺組織中含量最多，主要經肝代謝，大部分以葡萄糖醛酸鹽或硫氧化合物形式排泄。藥物排泄時間較長，半衰期為10～20小時，作用持續數天。
　　【臨床表現】
　　（一）急性中毒
　　1．巴比妥類中毒  一次服大劑量巴比妥類，引起中樞神經系統抑制，癥狀嚴重程度與劑量有關。
　　（1）輕度中毒；嗜睡、情緒不穩定、注意力不集中、記憶力減退、共濟失調、發音含糊不清、步態不穩和眼球震顫。
　　（2）重度中毒：進行性中樞神經系統抑制，由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸淺而慢到呼吸停止。可發生低血壓或休克。常見體溫下降。肌張力下降，腱反射消失。胃腸蠕動減慢。皮膚可起大皰。長期昏迷患者可并發肺炎、肺水腫、腦水腫和腎衰竭。
　　2．苯二氮卓類中毒  中樞神經系統抑制較輕，主要癥狀是嗜睡、頭暈、言語含糊不清、意識模糊和共濟失調。很少出現嚴重的癥狀如長時間深度昏迷和呼吸抑制等。如果出現，應考慮同時服用了其他鎮靜催眠藥或酒等。
　　3．非巴比妥非苯二氮卓類中毒  其癥狀雖與巴比妥類中毒相似，但各有其特點。
　　（1）水合氯醛中毒：可有心律失常和肝腎功能損害。
　　（2）格魯米特中毒：意識障礙有周期性波動。有抗膽堿能神經癥狀，如瞳孔散大等。
　　（3）甲喹酮中毒：可有明顯的呼吸抑制，出現錐體束征（如肌張力增強、腱反射亢進和抽搐等）。
　　（4）甲丙氨酯中毒：常有血壓下降。
　　4．吩噻嗪類中毒  最常見的為錐體外系反應，臨床表現有以下三類：①震顫麻痹綜合征；②靜坐不能（akathisia）；③急性肌張力障礙反應，例如斜頸、吞咽困難和牙關緊閉等。此外在治療過程中尚有直立性低血壓、體溫調節紊亂等。對氯丙嗪類藥物有過敏的患者，即使治療劑量也有引起剝脫性皮炎、粒細胞缺乏癥及膽汁郁積性肝炎而死亡者。一般認為當一次劑量達2～4g時，可有急性中毒反應。由于這類藥物有明顯抗膽堿能作用，患者常有心動過速、高溫及腸蠕動減少；對a腎上腺素能阻滯作用導致血管擴張及血壓降低。由于藥物具有奎尼丁樣膜穩定及心肌抑制作用，中毒患者有心律失常、心電圖PR及QT間期延長，ST段和T波變化。一次過量也可有錐體外系癥狀，中毒后有昏迷和呼吸抑制；全身抽搐少見。
　　（二）慢性中毒
　　長期濫用大量催眠藥的患者可發生慢性中毒，除有輕度中毒癥狀外，常伴有精神癥狀，主要有以下三點：
　　1．意識障礙和輕躁狂狀態  出現一時性躁動不安或意識蒙隴狀態。言語興奮、欣快、易疲乏，伴有震顫、咬字不清和步態不穩等。
　　2．智能障礙  記憶力、計算力和理解力均有明顯下降，工作學習能力減退。
　　3．人格變化  患者喪失進取心，對家庭和社會失去責任感。
　　（三）戒斷綜合征
　　長期服用大劑量鎮靜催眠藥患者，突然停藥或迅速減少藥量時，可發生戒斷綜合征。主要表現為自主神經興奮性增高和輕重度神經和精神異常。
　　1．輕癥  最后一次服藥后1日內或數日內出現焦慮、易激動、失眠、頭痛、厭食、無力和震顫。2～3日后達到高峰，可有惡心、嘔吐和肌肉痙攣。
　　2．重癥  突然停藥后1～2日，有的在藥物停用7～8日后出現癲癇樣發作，有時出現幻覺、妄想、定向力喪失、高熱和譫妄，數日至3周內恢復，患者用藥量多為治療量5倍以上，時間超過1個月。用藥量大、時間長而驟然停藥者癥狀嚴重。濫用巴比妥類者停藥后發病較多、較早，且癥狀較重，出現癲癇樣發作及輕躁狂狀態者較多。濫用苯二氮卓類者停藥后發病較晚，原因可能與中間代謝產物排出較慢有關，癥狀較輕，以焦慮和失眠為主。
　　【實驗室檢查】
　　1．血液、尿液、胃液中藥物濃度測定  對診斷有參考意義。血清苯二氮卓類濃度測定對診斷幫助不大，因其活性代謝物半衰期及個人藥物排出速度不同。
　　2．血液生化檢查  如血糖、尿素氮、肌酐和電解質等。
　　3．動脈血氣分析
　　【診斷與鑒別診斷】
　　（一）診斷
　　1．急性中毒  有服用大量鎮靜催眠藥史，出現意識障礙和呼吸抑制及血壓下降。胃液、血液、尿液中檢出鎮靜催眠藥。
　　2．慢性中毒  長期濫用大量催眠藥，出現輕度共濟失調和精神癥狀。
　　3．戒斷綜合征  長期濫用催眠藥突然停藥或急速減量后出現焦慮、失眠、譫妄和癲癇樣發作。
　　（二）鑒別診斷
　　鎮靜催眠藥中毒應與以下疾病相鑒別：
　　1．急性中毒與其他昏迷疾病  詢問有無原發性高血壓、癲癇、糖尿病、肝病、腎病等既往史，以及一氧化碳、酒精、有機溶劑等毒物接觸史。檢查有無頭部外傷、發熱、腦膜刺激征、偏癱、發紺等。再做必要的實驗室檢查。經綜合考慮，可作出鑒別診斷。
　　2．慢性中毒與躁郁病  慢性中毒輕躁狂狀態患者易疲乏，出現震顫和步態不穩等。結合用藥史可資鑒別。
　　3．戒斷綜合征與神經精神病相鑒別  原發性癲癇以往有癲癇發作史。精神分裂癥、酒精中毒均可有震顫和譫妄，但前者有既往史，后者有酗酒史。
　　【治療】
　　（一）急性中毒的治療
　　1．維持昏迷患者重要器官功能
　　（1）保持氣道通暢：深昏迷患者應予氣管插管，以保證吸入足夠的氧和排出二氧化碳。
　　（2）維持血壓：急性中毒出現低血壓多由于血管擴張所致，應輸液補充血容量，如無效，可考慮給予適量多巴胺[0～20μg/（kg?min）作為參考劑量]。
　　（3）心臟監護：心電圖監護，如出現心律失常，酌情給予抗心律失常藥。
　　（4）促進意識恢復：給予葡萄糖、維生素B1和納洛酮。用納洛酮促醒有一定療效，每次0.4～0.8mg靜脈注射，可根據病情問隔15分鐘重復一次。
　　2．清除毒物
　　（1）洗胃。
　　（2）活性炭：對吸附各種鎮靜催眠藥有效。
　　（3）堿化尿液與利尿：用呋塞米和堿化尿液治療，只對長效巴比妥類中毒有效，對吩噻嗪類中毒無效。
　　（4）血液凈化：血液透析、血液灌流對苯巴比妥和吩噻嗪類藥物中毒有效，危重患者可考慮應用之，對苯二氮卓類無效。
　　3．特效解毒療法  巴比妥類中毒無特效解毒藥。氟馬西尼（flumazenil）是苯二氮卓類拮抗劑，能通過競爭抑制苯二氮卓類受體而阻斷苯二氮卓類藥物的中樞神經系統作用。劑量：0.2mg靜脈注射30秒以上，每分鐘重復應用0.3～0.5mg，通常有效治療量為0.6～2.5mg。其清除半衰期約57分鐘。此藥禁用于已合用可致癲癇發作的藥物，特別是三環類抗抑郁藥，不用于對苯二氮卓類已有軀體性依賴和為控制癲癇而用苯二氮卓類藥物的病人，亦不用于顱內壓升高者。
　　4．對癥治療  吩噻嗪類藥物中毒無特效解毒劑，應用利尿和腹膜透析無效。因此，首先要徹底清洗胃腸道。治療以對癥及支持療法為主。中樞神經系統抑制較重時可用苯丙胺、安鈉咖（苯甲酸鈉咖啡因）等。如進入昏迷狀態，可用鹽酸哌甲酯（利他林）40～100mg肌注，必要時每半小時至1小時重復應用，直至蘇醒。如有震顫麻痹綜合征可選用鹽酸苯海素（安坦）、氫溴酸東莨菪堿等。若有肌肉痙攣及張力障礙，可用苯海拉明25～50mg口服或肌注20～40mg。應積極補充血容量，以提高血壓。擬交感神經藥物很少需用，必要時可考慮重酒石酸問羥胺及鹽酸去氧腎上腺素（新福林）等a受體激動劑。至于B受體激動劑如異丙基腎上腺素及多巴胺，即使用小劑量，也應慎重，否則可加重低血壓（因周圍B受體激動有血管擴張作用）。用利多卡因糾正心律不齊，最為適當。由于本類藥物與蛋白質結合，所以應用強力利尿排出毒物的意義不大。病況急需，可考慮血液透析，但因藥物在體內各組織分布較廣，效果也不肯定。
　　5．治療并發癥
　　（1）肺炎：昏迷患者應常翻身、拍背和吸痰。發生肺炎時，針對病原菌給予抗生素。
　　（2）皮膚大皰：防止肢體壓迫，清潔皮膚，保護創面。
　　（3）急性腎衰竭：多由休克所致，應及時糾正休克。少尿期，應注意水和電解質平衡。
　　（二）慢性中毒的治療原則
　　1．逐步緩慢減少藥量，最終停用鎮靜催眠藥。
　　2．請精神科醫師會診，進行心理治療。
　　（三）戒斷綜合征
　　治療原則是用足量鎮靜催眠藥控制戒斷癥狀，穩定后，逐漸減少藥量以至停藥。具體方法是將原用短效藥換成長效藥如地西泮或苯巴比妥。可用同類藥，也可調換成另一類藥物。地西泮10～20mg或苯巴比妥1.7mg/kg，每小時一次，肌注，直至戒斷癥狀消失。然后以其總量為一日量，分為3～4次口服，待情況穩定2天后，逐漸減少劑量。在減藥時，每次給藥前觀察患者病情，如不出現眼球震顫、共濟失調、言語含糊不清，即可減少5％～10％。一般在10～15天內可減完，停藥。如有譫妄，可靜脈注射地西泮使患者安靜。
　　【預后】
　　輕度中毒無需治療即可恢復。中度中毒經精心護理和適當治療，在24～48小時內可恢復。重度中毒患者可能需要3～5天才能恢復意識。其病死率低于5％。
　　【預防】
　　鎮靜藥、催眠藥的處方、使用保管應嚴加控制，特別是對情緒不穩定和精神不正常的人應慎重用藥。要防止藥物的依賴性。長期服用大量催眠藥的人，包括長期服用苯巴比妥的癲癇患者，不能突然停藥，應逐漸減量后停藥。