第二節  原發性膽汁性肝硬化
　　原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病。其病理改變主要以肝內細小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化為特征，最終發展為肝硬化和肝衰竭。多見于中年女性，男女比例約為1：9。
　　【病因和發病機制】
　　確切病因尚不清楚，一般認為本病是一種自身免疫性疾病，細胞免疫和體液免疫均發生異常。抗原特異性T細胞與自身抗原、病原體發生交叉反應使T細胞打破自身耐受，激活的CD4＋和CD8＋T淋巴細胞持續損傷膽小管，肝細胞和膽管上皮細胞HLAⅡ類分子表達上調，使其對激活的T淋巴細胞敏感性增強，加重了免疫介導的細胞損傷。體液免疫異常主要表現為抗線粒體抗體的出現，90％以上的原發性膽汁性肝硬化患者抗線粒體抗體陽性，此抗體識別的抗原主要分布于線粒體內膜上，是2-酮酸脫氫酶復合體成分，包括丙酮酸脫氫酶E2亞單位（the pyruvate dehydrogenase E2 complex，PDC-E2）、支鏈2-酮酸脫氫酶復合物E2亞單位（branched-chain 2-oxo-acid dehydrogenase E2 complex，BCKD-E2）、酮戊二酸脫氫酶復合物E2亞單位（ketoglutaric acid dehydrogenase E2 complex，OGDC-E2）和二氫硫辛酰胺脫氫酶結合蛋白（dihydrolipoamide dehydrogenase-binding protein，E3BP）。在原發性膽汁性肝硬化患者抗線粒體抗體和肝內浸潤的T細胞針對的主要抗原是PDC-E2。另外，環境因素也參與PBC的發生，病毒、細菌、化學物質等可通過分子模擬（molecular mimicry）打破機體對線粒體抗原的自身耐受，啟動自身免疫反應。PBC患者一級親屬的患病率明顯增加，提示該病可能具有遺傳易感性。
　　【病理】
　　PBC典型病理表現為非化膿性膽管炎或肉芽腫性膽管炎，以小膽管破壞為主。肉眼可見肝臟腫大，呈墨綠色，表面平滑或呈細顆粒狀，隨疾病進展表面呈結節狀。肝臟病理改變可分為四期，各期表現可有交叉：I期（膽小管炎期）：主要表現為小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎癥，受損膽管上皮細胞皺縮出現空泡樣變，其周圍有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少量嗜酸粒細胞浸潤，而使匯管區擴大，在匯管區內可有淋巴濾泡形成。肝實質無明顯受累，無膽汁淤積。Ⅱ期（膽小管增生期）：特點為小膽管不典型增生，肉芽腫形成，小葉間膽管消失，炎癥從匯管區侵入肝實質，有碎屑樣壞死或稱界面性肝炎，可有淤膽現象，以匯管區周圍明顯。Ⅲ期（纖維化期）：表現為進展性纖維化和瘢痕，相鄰門靜脈之間出現纖維間隔，膽汁淤積更嚴重。Ⅳ期（肝硬化期）：肝細胞呈局灶性壞死，匯管區的纖維間隔延伸、相互連接，纖維組織向小葉內伸展分割形成假小葉和大小不等的再生結節。
　　【臨床表現】
　　本病絕大多數見于中年女性，40～60歲患者占85％～90％。起病隱匿、緩慢。無癥狀的患者約占首次診斷的20％～60％，其診斷主要是通過生化指標的篩選，隨著病情的進展最終將出現癥狀，多在2～4年內。早期癥狀較輕，乏力和皮膚瘙癢為本病最常見的首發癥狀，乏力的嚴重程度與肝臟的病變程度不相關。瘙癢常在黃疸發現前數月至2年左右出現，可以是局部性，也可以是全身性，可在夜間加劇。少數患者瘙癢和黃疸同時出現，先有黃疸后出現瘙癢者少見。黃疸出現后尿色深黃，糞色變淺，皮膚漸有色素沉著。
　　因長期肝內膽汁淤積導致分泌和排泄至腸腔的膽汁減少，影響脂肪的消化吸收，可有脂肪瀉和脂溶性維生素吸收障礙，出現皮膚粗糙和夜盲癥（維生素A缺乏）、骨軟化和骨質疏松（維生素D缺乏）、出血傾向（維生素K缺乏）等。由于膽小管阻塞，血中脂類總量和膽固醇持續增高，可形成黃瘤，為組織細胞吞噬多量膽固醇所致；黃瘤為黃色扁平斑塊，常見于眼瞼內眥附近和后發際。當肝功能衰竭時，血清脂類下降。黃瘤亦逐漸消散。
　　肝中度或顯著腫大。常在肋下4～10cm，質硬，表面平滑，壓痛不明顯，脾也中度以上腫大，晚期出現腹水、門靜脈高壓癥與肝功能衰竭，病變長期發展可并發肝癌。此外，還可伴有干燥綜合征、甲狀腺炎、類風濕關節炎等自身免疫性疾病的臨床表現。
　　【實驗室檢查及輔助檢查】
　　（一）尿、糞檢查
　　尿膽紅素陽性，尿膽原正常或減少，糞色變淺。
　　（二）肝功能試驗
　　主要為膽汁淤積性黃疸的改變。血清膽紅素一般中度增高，以直接膽紅素增高為主；血清膽固醇可有增高，在肝功能衰竭時降低；堿性磷酸酶（ALP）與γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）在黃疸及其他癥狀出現前多已增高，比正常高出2～6倍，ALP、IgM和抗線粒體抗體（AMA）的檢測有助于發現早期病例；血清白蛋白含量在早期無變化，晚期減少，球蛋白增加，白、球比例下降，甚至倒置。肝轉氨酶可以輕度增高；凝血酶原時間延長，早期患者注射維生素K后可恢復正常，晚期由于肝細胞不能利用維生素K，注射維生素K仍不能糾正。
　　（三）免疫學檢查
　　血清免疫球蛋白增加，特別是IgM；90％～95％以上患者血清抗線粒體抗體陽性，滴度＞1：40有診斷意義，AMA的特異性可達98％，其中以M2型的特異性最好；約50％的患者抗核抗體陽性，主要是抗GP210S和抗SPl00陽性，具有一定特異性。
　　（四）影像學檢查
　　B超常用于排除肝膽系統的腫瘤和結石，CT、和MRI可排除肝外膽道阻塞、肝內淋巴瘤和轉移性腺癌。影像學檢查還可提供其他信息，PBC進展到肝硬化時，可觀測到門脈高壓的表現，在此階段每6個月復查超聲可早期發現肝惡性腫瘤。ERCP檢查在PBC患者常提示肝內外膽管正常。
　　（五）組織學檢查
　　肝活檢組織學檢查有助于明確診斷和分期，也有助于與其他疾病相鑒別。
　　【診斷和鑒別診斷】
　　中年以上女性，慢性病程，有顯著皮膚瘙癢、黃疸、肝大，伴有膽汁淤積性黃疸的生化改變而無肝外膽管阻塞證據時要考慮本病，可作進一步檢查確診。美國肝病研究協會建議診斷標準如下：①膽汁淤積的生化指標如堿性磷酸酶等升高大于6個月；②B超或膽管造影檢查示膽管正常；③AMA或AMA-M2亞型陽性；④如血清AMA/ AMA-M2陰性，行肝穿刺組織學檢查符合PBC。
　　鑒別診斷：首先應排除肝內外膽管阻塞引起的繼發性膽汁性肝硬化，可采用各種影像學檢查如超聲、經皮肝穿刺膽管造影、ERCP等，明確肝內外膽管有無阻塞。此外，還要和原發性硬化性膽管炎、藥物性肝內膽汁淤積、肝炎后肝硬化以及其他類型肝硬化等鑒別。
　　【治療】
　　本病無特效治療，主要是對癥和支持治療。飲食以低脂肪、高熱量、高蛋白為主。脂肪瀉患者可補充中鏈甘油三酯輔以低脂飲食。針對脂溶性維生素缺乏，補充維生素A、D3、K，并注意補鈣。瘙癢嚴重者可試用離子交換樹脂一考來烯胺（消膽胺）。
　　熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）對本病的療效已得到肯定；該藥可減少內源性膽汁酸的肝毒性，保護肝細胞膜，增加內源性膽汁酸的分泌，且可減少HLA I類和Ⅱ類抗原分子在肝細胞膜上的異常表達，而兼有免疫調節作用。該藥對部分患者能改善臨床癥狀和實驗室指標，延遲疾病進展，對有效病例宜長期服用。UDCA的最適劑量尚未確定，目前多主張13～15mg/（kg?d）。對熊去氧膽酸無效病例可視病情試用糖皮質激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素、秋水仙堿等，但這些藥物療效均未肯定。
　　進展到肝硬化階段則治療同肝硬化，晚期患者施行肝移植手術，可提高存活率。
　　【預后】
　　PBC預后差異很大，有癥狀患者的平均生存期為10～15年，無癥狀者存活時間顯著長于有癥狀者。預后不佳的因素包括：老年、血清總膽紅素濃度進行性升高、肝臟合成功能下降、組織學改變持續進展，常見的死亡原因為肝硬化晚期并發癥。肝移植可顯著改善患者的生存期和生命質量。