第十三章  自身免疫性肝病
　　自身免疫性肝病是以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）以及這三種疾病中任何兩者之間的重疊綜合征，常同時合并肝外免疫性疾病。其診斷主要依據特異性血生化異常、自身抗體及肝組織學特征。隨著認識及診斷水平的提高，國內外報道自身免疫性肝病患病率逐年升高，因而越來越受到重視和關注。
　　第一節  自身免疫性肝炎
　　自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種病因不明的肝臟慢性炎癥，以高免疫球蛋白血癥、循環自身抗體和組織學上有界面性肝炎及匯管區漿細胞浸潤為特征。此病多見于女性，男女比例約為1：4，任何年齡都可發病。常同時合并肝外自身免疫性疾病，免疫抑制劑治療有效。
　　【病因和發病機制】
　　自身免疫性肝炎的發病機制尚未明確，目前認為遺傳易感性是主要因素。AIH存在明顯的家族成員集中發病現象，而病毒感染、藥物和環境則可能是在遺傳易感基礎上的促發因素。體液免疫和細胞免疫反應均參與AIH的自身免疫，AIH的免疫病理損傷機制主要涉及兩個方面：①T細胞介導的細胞毒性作用：CD4＋T細胞被激活后分化為細胞毒性T淋巴細胞，并通過釋放毒性細胞因子直接破壞肝細胞。②抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）：在T細胞的協同作用下，漿細胞分泌大量針對肝細胞抗原的自身抗體，它們與肝細胞膜上的蛋白成分反應形成免疫復合物，自然殺傷細胞通過Fc受體識別免疫復合物后引起肝細胞破壞。自身免疫性肝炎的肝損傷是細胞免疫和體液免疫介導的，免疫反應受機體遺傳因素的影響。異常的HLA分子促進正常肝細胞膜成分的抗原遞呈，活化的抗原遞呈細胞刺激自身抗原致敏的細胞毒T細胞克隆增殖，細胞毒T細胞浸潤肝組織，釋放細胞因子，損傷肝細胞。HLA分子異常的機制不清楚，可能受遺傳因素、病毒感染（如急性甲型和乙型病毒性肝炎、EB病毒）、化學因素（如干擾素、α-甲基多巴）的影響。肝細胞表面的唾液酸糖蛋白受體以及微粒體細胞色素P450ⅡD6是促發AIH的抗原。遺傳易感性還影響AIH的疾病進程，AIH的病程進展同補體等位基因C4AQO和HLA單倍型B8、B14、DR3、DR4、Dw3有相關性。年輕患者AIH的發展與C4A基因缺失有關。HLA DR3陽性的患者病情發展更快，其發病年齡更小，對治療的反應也較其他患者差。HLA DR4陽性的患者更容易出現肝外免疫疾病的表現。
　　【病理】
　　AIH最主要的組織學改變是界面性肝炎（interface hepatitis），匯管區大量漿細胞浸潤，并向周圍肝實質侵入形成界面炎癥。肝小葉內可見肝細胞形成玫瑰花結（多個肝細胞圍繞膽小管）和（或）點狀、碎片狀壞死。病情進展時也可出現橋接壞死甚至多小葉壞死，但匯管區炎癥一般不侵犯膽管系統，無脂肪變性及肉芽腫。幾乎所有AIH都存在不同程度的纖維化，嚴重病例可出現肝硬化。
　　上述病理改變雖有一定特征，但并非特異性，有時不易與慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、PBC、PSC等相鑒別。肝活檢組織學結合血清免疫學檢查有助于AIH與這些疾病相鑒別。
　　【臨床表現】
　　女性多見，在10～30歲及40歲呈2個發病高峰，一般起病緩慢，類似慢性病毒性肝炎，約有1/3的病例類似急性病毒性肝炎。癥狀輕重不一，輕者可無癥狀。一般表現為疲勞、上腹不適、瘙癢、食欲不振等。早期肝大，通常還有脾大、黃疸、蜘蛛痣等。晚期發展為肝硬化，可有腹水、肝性腦病。
　　肝外表現可有持續發熱伴急性、復發性、游走性大關節炎；女性患者通常有閉經；可有牙齦出血、鼻出血；滿月面容、痤瘡、多體毛、皮膚紫紋；還可以有甲狀腺炎和腎小球腎炎等表現。合并肝外表現時，多提示疾病處于活動期。
　　【實驗室檢查】
　　（一）肝功能檢查
　　在發病之初基本上所有患者都有血清轉氨酶升高，轉氨酶水平與肝壞死程度相關，但如果數值達幾千則提示急性肝炎或其他疾病。膽紅素和堿性磷酸酶多數輕到中度升高，堿性磷酸酶急劇升高常提示可能并發PBC或肝癌。
　　（二）免疫學檢查
　　AIH患者血清γ-球蛋白和IgG升高，其水平可反映患者對治療的反應。自身抗體動態水平變化有助于評價病情、臨床分型及指導治療。這些抗體包括抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體（LKM1）、抗1型肝細胞溶質抗原抗體（LCl）、抗可溶性肝抗原抗體（anti-SLA）/抗肝胰抗體（anti-LP）、抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（ASGPR）、抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）。
　　（三）組織學檢查
　　肝活檢組織學檢查有助于明確診斷及與其他疾病相鑒別。
　　【診斷及臨床分型】
　　根據臨床表現、實驗室檢查和肝穿刺活檢可診斷AIH。基本要點包括：①排除病毒性肝炎、酒精、藥物和化學物質的肝毒性作用及遺傳性肝臟疾病；②轉氨酶顯著異常；③高球蛋白血癥，γ-球蛋白或IgG＞正常上限1.5倍；④血清自身抗體陽性，ANA、SMA或LMKl抗體滴度≥1：80（兒童1：20）；⑤肝組織學見界面性肝炎及匯管區大量漿細胞浸潤，而無膽管損害、肉芽腫等提示其他肝病的病變；⑥女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮質激素治療有效有助診斷。不典型的病例可參考美國肝病研究協會（AASLD）修訂的評分系統（表4-13-1）進行診斷。AIH根據血清免疫學檢查分型如下。
　　1型：以ANA和（或）SMA陽性為特征，SMA可能是小兒患者1型AIH的唯一標志。最常見，約占80％，大部分為40歲以下女性。多數患者對免疫抑制劑的治療效果好。
　　2型：特征為抗LKMl和（或）抗1/31陽性，僅約4％可檢測出ANA和（或）SMA。兒童多見，此型約占AIH的4％。可快速進展為肝硬化，復發率高，對糖皮質激素的治療效果較差。
　　3型：特征為抗-SIA及抗-LP陽性。激素治療反應與1型相似。在．ANA、SMA和抗-LKM1自身抗體陰性患者中，抗-SLA/LP可能是唯一的標志。
　　小部分AIH患者自身抗體陰性，可能存在目前尚不能檢出的自身抗體，有人稱之為Ⅳ型。Ⅳ型AIH與慢性隱源性肝病的區別是前者對糖皮質激素治療有效，而后者多無效。
　　有些患者AIH可與其他自身免疫性肝病如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎等并存，稱為重疊綜合征（overlap syndrome）。
　　【治療】
　　對符合下列條件的患者應予免疫抑制劑治療：轉氨酶明顯升高（＞正常上限10倍）；轉氨酶中度升高（＞正常上限5倍）伴血清球蛋白明顯升高（＞正常上限2倍）；組織學見橋狀壞死或多小葉壞死。不符合上述條件者治療視臨床情況而定。
　　糖皮質激素對本病多有良效，目前美國肝病研究協會推薦治療方案為：①單用潑尼松療法：第1周潑尼松60mg/d，第2周40mg/d，第3周、第4周30mg/d，第5周及以后20mg/d維持治療；②為提高療效及減少不良反應可用潑尼松和硫唑嘌呤聯合療法：開始時用潑尼松30mg/d和硫唑嘌呤50mg/d，病情改善后逐漸減量至維持量潑尼松10mg/d和硫唑嘌呤50mg/d。病情緩解是指臨床癥狀消失、血清轉氨酶及γ-球蛋白基本恢復正常、組織學無明顯活動性炎癥。一般開始治療2周后血液生化即開始有明顯的改善，但肝臟組織學改善要晚3～6個月，達到完全緩解常需2～3年，但停藥后仍有不少患者復發，因此不宜過早停藥。長期用藥應注意糖皮質激素引起的骨質疏松和硫唑嘌呤引起的骨髓抑制等不良反應。大多數AIH患者對治療反應較好，可長期存活。約有20％～40％的患者無效。對上述治療無效者，有人試用環孢霉素A、FK506、西羅莫司、環磷酰胺等治療。熊去氧膽酸（UDCA）具有免疫調節、保護肝細胞和去除脂溶性膽鹽的作用，可用于治療AIH/PBC：重疊綜合征患者。
　　少數治療無效或已發生肝硬化患者最終發展為失代償期肝硬化，晚期患者施行肝移植可提高存活率。
　　【預后】
　　AIH的預后差異較大，10年總體生存率約為80％～93％。無癥狀患者預后較好，有癥狀患者13％～20％的可能自發緩解。肝臟炎癥程度影響著AIH的預后，初發就表現嚴重炎癥的患者長期預后較差。治療無法獲得緩解或治療后復發的預后也較差。多數患者最終仍發展為肝硬化。