第十六章  肝性腦病
　　肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE乜）過去稱為肝性昏迷（hepatic coma），是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識障礙、行為失常和昏迷。門體分流性腦病（porto-systemic encephalopathy，PSE）強調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機制。
　　對于有嚴(yán)重肝病尚無明顯的肝性腦病的臨床表現(xiàn)，而用精細(xì)的智力測驗或電生理檢測可發(fā)現(xiàn)異常情況者，稱之為輕微肝性腦病，是肝性腦病發(fā)病過程中的一個階段。
　　【病因與發(fā)病機制】
　　導(dǎo)致HE的肝病可為肝硬化、重癥肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌、嚴(yán)重膽道感染及妊娠期急性脂肪肝。確定這些病因通常并不困難，但臨床上常需在肝病基礎(chǔ)上尋找誘發(fā)HE的因素，下列因素可誘發(fā)HE（表4-16-1）。
　　關(guān)于HE的發(fā)病機制目前主要有如下假說：
　　（一）神經(jīng)毒素
　　氨是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。雖然腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨，但消化道是氨產(chǎn)生的主要部位，當(dāng)其被吸收后通過門靜脈進入體循環(huán)。腸道氨來源于：①谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生（谷氨酰胺 NH3＋谷氨酸）；②腸道細(xì)菌對含氮物質(zhì)（攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素）的分解（尿素 NH3＋CO2）。氨以非離子型氨（NH3）和離子型氨（NH4＋）兩種形式存在，兩者的互相轉(zhuǎn)化受pH梯度影響（NH3＋H＋ NH4＋）。氨在腸道的吸收主要以NH3彌散人腸黏膜，當(dāng)結(jié)腸內(nèi)pH＞6時，NH3大量彌散入血；pH＜6時，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０罚�使之極少進入體循環(huán)。肝功能衰竭時，肝臟對氨的代謝能力明顯減退；當(dāng)有門體分流存在時，腸道的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進入體循環(huán)，血氨增高。前述的許多誘因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更進一步增高。
　　氨在HE中的致病作用是基于以下兩個事實：①90％的HE患者動脈血氨明顯升高；②降低血氨的措施對部分HE患者有效。游離的NHs有毒性，且能透過血腦屏障。氨對腦功能的影響是多方面的：①干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)，使大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足；②增加了腦對中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝取，這些物質(zhì)對腦功能具抑制作用（見下述）；③腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷氨酰胺合成酶，可促進氨與谷氨酸合成為谷氨酰胺，當(dāng)腦內(nèi)氨濃度增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一種很強的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，其增加不僅導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞而且也使神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，這是HE時腦水腫發(fā)生的重要原因；④氨還可直接干擾神經(jīng)的電活動。
　　（二）神經(jīng)遞質(zhì)的變化
　　1．γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）神經(jīng)遞質(zhì)  大腦神經(jīng)元表面GABA受體與BZ受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)氯離子通道。復(fù)合體中任何一個受體被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。過去認(rèn)為，大腦抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA/BZ的增加是導(dǎo)致HE的重要原因。近年的大量實驗表明，腦內(nèi)GABA/Bz的濃度在HE時并沒有改變，但在氨的作用下，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞：BZ受體表達上調(diào)。臨床上肝功能衰竭患者對苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感，而BZ拮抗劑如氟馬西尼對部分肝性腦病患者具有蘇醒作用，支持這一假說。
　　2．假性神經(jīng)遞質(zhì)  神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時兩者保持生理平衡。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有兒茶酚胺中的多巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等經(jīng)腸菌脫羧酶的作用分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野贰Ｈ舾螌�酪胺和苯乙胺的清除發(fā)生障礙，此兩種胺可進入腦組織，在腦內(nèi)經(jīng)β羥化酶的作用分別形成β羥酪胺和苯乙醇胺。后兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動或作用很弱，因此稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙。
　　3．色氨酸  正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過血腦屏障，肝病時白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對白蛋白的競爭性結(jié)合造成游離的色氨酸增多，游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT）及5-羥吲哚乙酸（5-HITT），二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)。
　　【病理】
　　急性肝功能衰竭所致的HE患者的腦部常無明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)Alzheimer Ⅱ型星形細(xì)胞，病程較長者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至累及小腦和基底部，但這些變化與臨床神經(jīng)-精神表現(xiàn)的關(guān)系尚不清楚。
　　【臨床表現(xiàn)】
　　肝性腦病發(fā)生在嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體分流的基礎(chǔ)上，臨床上主要表現(xiàn)為高級神經(jīng)中樞的功能紊亂（如性格改變、智力下降、行為失常、意識障礙等）以及運動和反射異常（如撲翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進和病理反射等）。根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)體征和腦電圖改變，可將肝性腦病的臨床過程分為四期。分期有助于早期診斷、預(yù)后估計及療效判斷。
　　一期（前驅(qū)期）  焦慮、欣快激動、淡漠、睡眠倒錯、健忘等輕度精神異常，可有撲翼樣震顫（flapping tremor）。此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽略。
　　二期（昏迷前期）  嗜睡、行為異常（如衣冠不整或隨地大小便）、言語不清、書寫障礙及定向力障礙。有腱反射亢進、肌張力增高、踝陣攣及Babinski征陽性等神經(jīng)體征，有撲翼樣震顫。
　　三期（昏睡期）  昏睡，但可喚醒，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，有撲翼樣震顫，肌張力高，腱反射亢進，錐體束征常陽性。
　　四期（昏迷期）  昏迷，不能喚醒。由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。淺昏迷時，腱反射和肌張力仍亢進；深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低。
　　亞臨床性肝性腦病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）最近已被更名為輕微肝性腦病（minimal hepatic encepalopathy），是指臨床上患者雖無上述癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測驗和，（或）電生理檢測可發(fā)現(xiàn)異常，這些患者的反應(yīng)力常降低，不宜駕車及高空作業(yè)。
　　肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過程因原有肝病的不同、肝功能損害嚴(yán)重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭所致的肝性腦病往往誘因不明顯，肝性腦病發(fā)生后很快進入昏迷至死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)的各個階段比較分明，如能去除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，起病緩慢，反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡。
　　【輔助檢查】
　　（一）血氨
　　慢性肝性腦病尤其是門體分流性腦病患者多有血氨升高，急性肝性腦病患者血氨可以正常。
　　（二）腦電圖
　　腦電圖是大腦細(xì)胞活動時所發(fā)出的電活動，正常人的腦電圖呈α波，每秒8～13次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。Ⅱ～Ⅲ期患者表現(xiàn)為δ波或三相波，每秒4～7次；昏迷時表現(xiàn)為高波幅的δ波，每秒少于4次。腦電圖的改變特異性不強，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對亞臨床肝性腦病和工期肝性腦病的診斷價值較小。
　　（三）誘發(fā)電位
　　誘發(fā)電位（evoked potentiais）是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動。可用于輕微肝性腦病的診斷和研究。
　　（四）心理智能測驗（psychometric test）
　　一般將木塊圖試驗（block design）、數(shù)字連接試驗（number connection test，NCT A和B）及數(shù)字符號試驗（digit symbol test，DST）聯(lián)合應(yīng)用，適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。這些方法簡便，無需特殊器材，但受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進行測試時較為遲鈍，影響結(jié)果。
　　（五）影像學(xué)檢查
　　急性肝性腦病患者進行頭部CT或。MRI檢查時可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。
　　近年來開展的磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是一種在高磁場強（1.5T以上）磁共振掃描機上'7貝0定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子（H1）MRS檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者可有某種程度的改變。
　　（六）臨界視覺閃爍頻率（critical fricker-fusion frequency）
　　早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號傳導(dǎo)。同時，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似變化，故視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為HE時大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過測定臨界視覺閃爍頻率可輔助診斷HE，用于檢測輕微肝性腦病。